第十二章细胞的信号转导

第十二章细胞的信号转导当前1页，总共37页。

细胞感知环境中各种信号，把这种信号转导入细胞内并作出一定反应的过程。包括：

1.第一信使(firstmessenger)2.受体(receptor)3.第二信使(secondmessenger)4.细胞内反应(cellularreaction)信号转导（Signaltransduction）当前2页，总共37页。细胞的信号转导KinaseSecondmessengerTranscriptionfactorGeneTranscriptionLigandReceptorIonchannelReceptor当前3页，总共37页。第一节细胞外信号当前4页，总共37页。化学信号分子的类型当前5页，总共37页。第一节细胞外信号当前6页，总共37页。第二节受体受体：一类存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质，可以与细胞外信号分子特异性识别并结合，进而激活胞内一系列生物化学反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应。配体：与受体结合的生物活性物质，包括激素、神经递质、生长因子、某些药物等。受体分类膜受体胞内受体离子通道型受体G蛋白耦联受体具备酶活性的受体胞浆受体核受体I型II型III型当前7页，总共37页。三种类型的膜受体当前8页，总共37页。第二节受体1、离子通道型受体1).I型受体超家族：五个亚基构成每个亚基4-5个跨膜域通过胞外区域与配体结合当前9页，总共37页。第二节受体2).II型和III型受体每个亚基有6个跨膜域与受体结合部位在细胞膜离子通道型受体特点和本质：1.受体耦联的离子通道2.一种快速的反应，主要在神经系统突触反应中起作用当前10页，总共37页。第二节受体2.G蛋白耦联受体：一条多肽（一个亚基）7次跨膜，N端在胞外，C端在胞内与配体结合部位在跨膜区的a螺旋与G蛋白结合的为跨膜域5、6间的胞质内环目前已发现超过1000种G蛋白偶联受体，在神经传导、激素作用过程和感觉细胞中广泛发挥作用当前11页，总共37页。（Gliman和Rodbell，1994对G蛋白研究获诺贝尔奖）。

G蛋白是一种分子量约10万的可溶性膜蛋白，由αβγ三个亚单位组成，位于细胞膜的胞质面，由于结合鸟苷酸GDP或GTP，具有调节功能和信号转导作用，故称为结合鸟苷酸调节蛋白（或信号转导蛋白）。可分为：

Gs：刺激性G蛋白；RsGi：抑制性G蛋白；Ri

Gt：与激活磷酯酶C的受体偶联；

Go：与控制Ca2+通道的受体偶联；

Gp：与激活磷酸二酯酶的受体偶联；G-protein当前12页，总共37页。GTPGDP第二节受体G蛋白：LigandabgACPLC当前13页，总共37页。第二节受体当前14页，总共37页。第二节受体3.酪氨酸蛋白激酶受体：一条单次跨膜的多肽链配体结合区域为胞外区胞内区具有酪氨酸激酶活性往往通过配体介导受体二聚化，相互激活激活具有SH2结构域的蛋白并使之激活，传递信号主要介导细胞生长和分化，产生效应过程较慢当前15页，总共37页。第二节受体4.胞内受体包括转录激活区、配体结合区，DNA结合区，铰链区分为胞浆受体和核受体配体多为脂溶性小分子甾体类激素受体为基因转录调节蛋白介导信号转导反应过程很长当前16页，总共37页。第二节受体二、受体作用的特点：1.能选择性地与特定配体结合2.具备强的亲和力3.受体-配体结合具有可饱和性4.受体-配体结合具有可逆性5.受体-配体结合可以通过磷酸化与去磷酸化进行调节当前17页，总共37页。第三节细胞内信使第二信使：受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号传导的活性物质。一、cAMP信使系统：当前18页，总共37页。cAMPsignalpathway◆cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称(proteinkinaseAsystem,PKA)；◆该系统属G蛋白偶联受体信号传导；◆在该系统中,细胞外信号要被转换成第二信使cAMP引起细胞反应。当前19页，总共37页。第三节细胞内信使G-proteinACcAMPPKA当前20页，总共37页。蛋白激酶A的作用机理被激活的蛋白激酶A可以以两种方式起作用:

ProteinkinaseAphosphorylateskeytargetenzymes;

Inmanyanimalcells,increasesincAMPactivatethetranscriptionofspecifictargetgenesthatcontainaregulatorysequencecalledthecAMPresponseelement,orCRE.当前21页，总共37页。cAMP浓

度

变

化

引

起

的

细

胞

内

反

应当前22页，总共37页。cAMP途径的信号解除和抑制信号解除

●通过磷酸二酯酶将cAMP降解，形成5'-AMP；信号抑制

●通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。

当前23页，总共37页。第三节细胞内信使二、cGMP信使体系：当前24页，总共37页。第三节细胞内信使三、二脂酰甘油/三磷酸肌醇信使体系G-proteinPLCIP3DAGCa2+通道PKCCa2+释放当前25页，总共37页。第三节细胞内信使四、钙离子/钙调蛋白信使体系1.胞内钙离子浓度低，主要从胞外或内质网/肌浆网进入，调节浓度。2.钙调蛋白与钙离子结合激活，调控下游激酶、钙泵或其他离子通道的活性。当前26页，总共37页。第四节信号转导与蛋白激酶一、信号转导的特点1.信号转导分子激活机制的类同性2.信号转导过程中的级联式反应3.信号转导途径具有通用性和特异性4.胞内信号转导途径的相互交叉当前27页，总共37页。当前28页，总共37页。第四节信号转导与蛋白激酶二、酪氨酸激酶（PTK）1.受体型PTK：酪氨酸蛋白激酶受体胞内结构域具有一个或几个专一的Tyr,自身磷酸化后作用于Ras蛋白、AC和多种磷脂酶等。2.非受体型PTK：1）具有SH2/SH3结构域，游离于胞质中2）与非催化型的受体耦联3）与受体结合后被激活，进一步激活下游蛋白，如STAT转录因子家族。当前29页，总共37页。第四节信号转导与蛋白激酶三、丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）通过变构激活丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化磷酸化调节有放大级联效应，可逆性作用底物：PKA(proteinkinaseA)、PKC、PKG、CaMK(calmodulin-dependentproteinkinase)、MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)。当前30页，总共37页。第四节信号转导与蛋白激酶四、几种信号传导途径1.MAPK信号通路生长因子、促细胞分裂原、G蛋白耦联受体应激、G蛋白耦联受体、炎性细胞因子、生长因子应激、生长因子、促细胞分裂原、G蛋白耦联受体ERKp38MAPKJNKERK5增殖、分化、发育炎症、凋亡、增殖、分化MAPKKKMAPKK增殖、分化、发育当前31页，总共37页。第四节信号转导与蛋白激酶2.JAK-STAT信号传导途径当前32页，总共37页。第四节信号转导与蛋白激酶3.Wnt信号通路当前33页，总共37页。第四节信号转导与蛋白激酶TGF-b信号转导通路当前34页，总共37页。第四节信号转导与蛋白激酶NF-kB信号通路kBsitep65p5026SProtosomeTRADDRIPTRAF2gbaPI-kBPPUUUUUgeneTNF-aIKKExpressionNuclearcytoplasm当前35页，总共37页。第五节信号转导与疾病一、受体异常与疾病1.遗传性或原发性受体疾病2.自身性免疫受体疾病3.继发性受体疾病二、G蛋白与疾病三、蛋白激酶与疾病当前36页，总共37页。第五节信号转导与疾病霍乱毒素(Choleratoxin),是由霍乱致病菌产生的一种酶,其能催化ADP核糖从胞内NAD+

转移到Gs的α亚基.ADP核糖化(ribosylation)改变了α亚基的性质,使其不能将结合的GTP水解从而一直保持活化状态.并持续激活腺苷酸