药物新剂型和新技

药物新剂型和新技第一页，共六十四页，2022年，8月28日主要内容概述鼻黏膜给药肺部给药小结第二页，共六十四页，2022年，8月28日第一节：概述1.1概述人体许多部位的黏膜可用于传递药物，如鼻腔黏膜、口腔黏膜、直肠黏膜、阴道黏膜及眼黏膜等，其中鼻腔黏膜给药是目前研究较多的全身用药新途径之一。1985年美国新泽西洲罗杰大学出版了专题讨论会资料，证明鼻腔给药系统在临床治疗上和药动学上具有明显的优点，是行之有效，很有发展潜力的给药系统。第三页，共六十四页，2022年，8月28日在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。中国古代西藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻腔止吐的记载北美印第安人通过鼻腔吸食一种树叶的粉末来治疗头痛在印度医学系统中鼻腔治疗也是早已被人们认识的一种治疗途径，而且鼻烟作为提神剂、鼻腔吸食可卡因和多种致幻剂早已为人们熟知.第四页，共六十四页，2022年，8月28日1.2经鼻给药的理论依据祖国医学认为,人体在结构上是不可分割的,在功能上是相互为用的,在病机上是相互影响的。鼻是人体的官窍之一,位于头面正中,与肺密切相关;鼻又位于头面部,而“头为诸阳之会”;鼻与全身经脉相通,即“鼻通十二经脉和五脏六腑”。因此,通过经络的传导和调整作用,鼻腔给药可治疗全身病证。第五页，共六十四页，2022年，8月28日现代医学研究表明,鼻黏膜是脂质双分子层结构,可以用流动镶嵌模型解释。药物可以有两种方式穿过黏膜:一是通过黏膜中的脂质载体通道;二是通过水溶性细胞间隙。鼻黏膜表面积很大,鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的黏膜,大大增加了药物吸收的有效表面积。人体鼻黏膜总吸收面积约150cm2,鼻黏膜下有丰富的毛细血管、静脉窦、动静脉吻合支以及淋巴网络。因此使血管与组织之间容易进行体液及物质交换,药物吸收后可直接进入体循环。第六页，共六十四页，2022年，8月28日2.1鼻黏膜给药的优点(1)无胃肠道降解作用;(2)无肝脏首过效应;(3)药物吸收后直接进入体循环,可达到全身治疗的目的;(4)药物吸收迅速,给药后起效时间快,生物利用度高,某些药物经鼻给药的生物利用度接近100%,大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高;(5)一些胃肠道难以吸收的药物经鼻给药效果较好;(6)可避免长期皮下注射引起局部组织过敏、变性或坏死;(7)给药方便,易于被患者接受。第二节：鼻黏膜给药第七页，共六十四页，2022年，8月28日2.2鼻黏膜给药的影响因素第八页，共六十四页，2022年，8月28日1生理因素

(1)鼻黏液:鼻黏膜表面覆有一层黏液,称为“黏液毡”,黏液毡由于纤毛运动、自身牵引力及吞咽动作,使其不断向下向后移动至鼻咽部。黏液毡约每10min更新一次,这将影响到药物在鼻腔中的滞留情况。

(2)pH值:正常成人鼻腔的pH值范围在6.6～7.1之间,这是药物经鼻给药的限制条件之一。第九页，共六十四页，2022年，8月28日(3)酶:鼻腔分泌物中有许多酶存在,参与药物的代谢,鼻腔中的NADPH2细胞色素P2450酶的含量较肝脏高3～4倍,能产生一种“伪首过效应”。(4)结构:鼻黏膜的厚度、脂质双分子层的结构也是影响鼻黏膜吸收的重要因素。(5)其他疾病:当感冒等疾病影响到鼻黏膜的生理功能时,鼻黏膜纤毛的清除功能也会受到影响,进而影响到药物在鼻腔中的滞留时间和吸收情况.第十页，共六十四页，2022年，8月28日2药物的理化性质和剂型方面：药物分子量药物的pKa油水分配系数溶液PH药物的浓度和黏度剂型方面第十一页，共六十四页，2022年，8月28日药物分子量药物分子量的大小与其鼻内的吸收程度有着密切的关系,通常分子量小于1000的化合物鼻腔给药后,生物利用度较高,但在有吸收促进剂存在的情况下,药物的分子量大于6000,也能获得较好的吸收。多肽类药物通过鼻腔途径的吸收机理目前尚未阐明,许多药物的生物利用度与分子量有密切关系(表1)第十二页，共六十四页，2022年，8月28日分子量的影响注：-●-：4-氧-4氢-1-苯并吡喃-2-羧酸，Mr：190；

-□-：对氨基马尿酸，Mr：194；

-〇-：色氨酸钠，Mr：512；

-

-：胰岛素，Mr：5200；

-◆-：葡聚糖，Mr：70000第十三页，共六十四页，2022年，8月28日第十四页，共六十四页，2022年，8月28日药物的pKa值也是影响药物鼻黏膜吸收的重要因素。药物在鼻黏膜内的扩散很大程度上受到药物解离度的影响,分子在非离解pH条件下吸收最好,部分解离时吸收较好,如果完全解离后,吸收最差。药物非解离部分的多少,取决于药物的解离常数(Ka)和体液的pH。药物的pKa值第十五页，共六十四页，2022年，8月28日脂溶性大的药物容易吸收。鼻黏膜与大多数生物膜一样,具有“脂质筛”特性脂溶性大的药物容易通过,并且药物的油(辛醇)-水分配系数与其吸收率常数之间存在良好的线性关系。油-水分配系数第十六页，共六十四页，2022年，8月28日溶液的pH正常人的鼻腔分泌液pH值为5.5~6.5，鼻用制剂的pH值不超过7.0。生长激素经大鼠鼻腔给药后溶液的pH和渗透压对血药浓度的影响，见图第十七页，共六十四页，2022年，8月28日溶液pH对大鼠鼻腔吸收生长激素后的血药浓度影响（均为等渗）（-〇-：pH=5；-●-：pH=6；-

-：pH=7）第十八页，共六十四页，2022年，8月28日药物的浓度和制剂的粘度多数药物的鼻腔吸收随药物的浓度增加而增大,少数药物例外。增加药物溶液的粘度，可以降低鼻纤毛清除率，提高生物利用度。第十九页，共六十四页，2022年，8月28日2.3鼻黏膜给药的剂型滴鼻剂鼻腔给药的最简单的一种剂型

气雾剂最常用于肺部吸入给药和体表外用给药

喷雾剂喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高

粉剂药物与辅料混合成均匀的、粒径符合要求的粉末后，直接吸入或通过特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型

凝胶增加药物在鼻腔的保留时间、提高生物利用度的目的

微球微粒和毫微粒脂质体提高生物利用度乳剂其他阳离子树脂

第二十页，共六十四页，2022年，8月28日剂型的改变能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药物与鼻黏膜的接触程度，从而改变药物的鼻黏膜吸收.鼻腔给药的常用剂型有滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、粉末剂和微球制剂。滴鼻剂的制备方法简单，成本低，是常用的鼻用制剂之一。但由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内的滞留时间仅有15﹣30min，因此在一定程度上影响了药物的吸收和疗效。喷雾剂给药后，药物的分散均匀并以微小的液滴与鼻黏膜接触；药物在鼻腔中的滞留时间延长，药物的吸收比较完全。微球制剂是目前研究最多的鼻用剂型，它有很强的生物黏附性，药物在鼻腔部位的滞留时间可延长至4h。此外，微球剂还能保护药物不受酶的代谢，因此，在很大程度上提高了药物的生物利用度。第二十一页，共六十四页，2022年，8月28日2.4吸收促进剂吸收促进剂可以促进药物的经鼻吸收,常见的有:合成的表面活性剂、胆酸钠类、环糊精类、脂肪酸类、磷脂类、环形肽类等。吸收促进剂对鼻纤毛有一定的毒性,有的损伤甚至是不可恢复的,因此要求人们使用对鼻纤毛毒性小的吸收促进剂,并且在制剂研究时考察其对鼻纤毛摆动频率及鼻黏膜上皮生理结构的影响。第二十二页，共六十四页，2022年，8月28日

类别举例胆酸盐

表面活性剂螯合剂脂肪酸磷脂类甘草酸衍生物梭链孢酸衍生物O-酰基肉碱环糊精阳离子化合物胆酸钠（C）、牛黄胆酸钠（TC）、甘氨胆酸钠（GC）、脱氧胆酸钠（DC）、牛黄脱氧胆酸钠（TDC）、甘氨脱氧胆酸钠（GDC）；聚氧乙烯月桂醇醚（BL-9）、皂角苷；乙二胺四乙酸钠（EDTA）、水杨酸盐、枸橼酸盐、胶原N-乙酰衍生物；油酸、辛酸、癸酸、月桂酸、单油酸甘油酯；溶血卵磷脂（LPC）、棕榈酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂；甘草酸钠、甘草酸二钾、碳烯氧代二钠盐；牛黄二氢甾酸霉素钠（STDHF）、二氢甾酸霉素钠；辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、月桂酰基肉碱；α、β、γ-环糊精、二甲基-环糊精（DM-β-CYD）；壳聚糖（Chitosan）、氯化十六烷基吡啶（CPLP）、聚左旋精氨酸（Poly-L-Arg）第二十三页，共六十四页，2022年，8月28日吸收促进剂的作用机制降低粘膜层粘度，提高粘膜的通透性抑制药物作用部位的蛋白酶水解的作用与鼻粘膜的相结合，改变粘膜的结构改变鼻粘膜的电位和阻抗，增加细胞间的通透性加速鼻粘膜处血流速度，提高膜两侧药物的浓度梯度第二十四页，共六十四页，2022年，8月28日1.胆酸盐及其衍生物

作用的机制：在鼻粘膜的上皮细胞中形成暂时性的亲水性的跨细胞膜通道；与多肽类药物结构中正电荷的残基形成离子对，使得分子具有一定的脂溶性；螯合细胞间隙中的Ca2+，产生细胞间隙通道；降低制剂和鼻腔粘液层的粘度；抑制药物作用部位的蛋白酶的水解第二十五页，共六十四页，2022年，8月28日胆酸盐作为胰岛素鼻腔

给药的人体试验结果

胰岛素制剂吸收促进剂绝对生物利用度(%)受试人群喷雾剂滴鼻剂喷雾剂喷雾剂1%DC1%GC4%GC1%STDHF2012~12.567.511.4健康志愿者II型糖尿病人健康志愿者健康志愿者第二十六页，共六十四页，2022年，8月28日2.环糊精

β-环糊精的褪黑激素鼻腔给药图10-8.褪黑激素鼻腔和口服给药后的血药浓度－时间比较（－○－：0.2mg+0.75%β-CYD，鼻腔；－●―：0.4mg+0.75%β-CYD，鼻腔；―*－：2.5mg,口服）第二十七页，共六十四页，2022年，8月28日二甲基-β-CYD对纤毛运动频率的影响

第二十八页，共六十四页，2022年，8月28日3.壳聚糖

具有良好的生物粘附性能，壳聚糖是一种阳离子聚合物，结构中的氨基可以与细胞膜中的阴离子成分结合，形成一条细胞旁路通道。第二十九页，共六十四页，2022年，8月28日2.5粉雾剂定义：一种或一种以上的药物，经特殊的给药装置以微粉形式给药后进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。按药用部位不同，分：经鼻用粉雾剂

口腔肺吸入粉雾剂第三十页，共六十四页，2022年，8月28日粉雾剂是在气雾剂的基础上，为克服气雾剂的不足，综合粉体工学的知识而发展起来的一种新剂型，其使用方便，不含抛射剂，药物呈粉状，稳定性好，干扰因素少。粉雾剂的最大优点在于使用时，病人的吸气气流是粉末进入体内的唯一动力，故不存在协同困难，降低了药物副作用的发生率，尤其适合老人和儿童使用，而气雾剂吸入给药时，即使经过指导，也约有30％的病人不能正确使用。第三十一页，共六十四页，2022年，8月28日粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂，具有以下一些特点：无胃肠道降解作用，无肝脏首过效应，药物吸收迅速，给药后起效快。大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来高，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性。第三十二页，共六十四页，2022年，8月28日鼻用粉雾剂是一个具有巨大发展潜力的新剂型。它采用生物粘附技术，将主药与生物粘附物质制成含药微球，经特殊的装置将药物释放至鼻腔内，微球吸水膨胀，粘附于鼻粘膜上，可长时间释放药物，提高生物利用度。鼻用粉雾剂上市品种很少，仅在80代初期，英国和日本曾开发了鼻用粉末喷雾装置（Taissi），用于色甘酸钠和偏头痛药物双氢麦角胺的鼻腔喷入给药，可能是由于给药装置的缺陷，该产品一直未能扩大其应用。90年代中期，世界著名的药用喷雾泵生产厂--德国的Pfeiffer公司和法国的Valios公司，均开发成功鼻用单剂量粉末吸入装置，装置简单、可靠，易于使用，但至目前为止，采用上述装置进行鼻内给药的产品尚未上市。

第三十三页，共六十四页，2022年，8月28日粉雾剂的研究关键能否到达肺泡是粉雾剂开发的技术关键。可溶性的药物可能很快被肺组织溶解，不溶性的药物就难于吸收，会被肺部纤毛排出，此外还要求到肺泡的药品没有刺激性，保证对病人的安全，且即使多剂量给药也无潜在性损伤。第三十四页，共六十四页，2022年，8月28日粒径大于8微米就会被上呼吸道截留住，小于0．5微米粒径到肺泡后还容易回吐出来，因此1～5微米是肺泡应用的最合适的粒径。此外还要粉体抛松，溶解性好，与气管表面没有静电，堆密度小，形态为球型，不能为针状结晶，休止角小于3度，这样的粉体学特征构造是粉雾剂的最合适选择。

第三十五页，共六十四页，2022年，8月28日影响粉雾剂疗效的因素1.粉雾剂剂本身的因素粒子的初速度粒径粒度分布形态初速度越大粒子惯性撞击咽喉部的概率越大，在咽喉部的截留越多细的药物粒子易于向肺泡分布由于微分化不完善，往往有少量的大粒子，大粒子易被截留在口腔及上呼吸道一般认为球形的粒子较好，也有发现细长的粒子更易在肺部被截留第三十六页，共六十四页，2022年，8月28日2.肺部的生理、状病理状态肺本身对外来的异物有防御功能：药物进入肺泡部位后，一部分药物由于咳嗽被清除，一部分药物被吞噬入淋巴系统，一部分药物吸收进入血液循环，一部分药物被酶代谢激活或失活，一部分药物留在肺泡中肺部存在大量的酶，对给入肺部的药物有代谢作用。影响粉雾剂疗效的因素第三十七页，共六十四页，2022年，8月28日粉雾剂处方设计粉雾剂的处方组成：主药载体润滑剂分散剂等第三十八页，共六十四页，2022年，8月28日粉雾剂处方设计主药：主药粒子的粒径很大程度上影响所制备粉雾剂的疗效一般认为理想的药物粒径为0．5～7μm大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子则易随呼吸呼出第三十九页，共六十四页，2022年，8月28日粉雾剂处方设计载体：载体要求是无毒惰性能为人体接受的可溶性物质，载体的最佳粒径为70～100μm。常见的载体有：乳糖\葡萄糖\木糖醇\阿拉伯胶等，其中乳糖用的较多。当药物剂量很少时，载体还起着稀释剂的作用第四十页，共六十四页，2022年，8月28日粉雾剂处方设计碾磨粉碎法：超临界分散技术:冷冻干燥技术：球磨机产生的粉体分散度大、休止角大，多数药物流动性不好；粉碎工艺溶解分散效果较好，但成本较高；粉体的形状不好且容易附着目前来看，喷雾干燥法是制备药物粉体最好的技术与方法第四十一页，共六十四页，2022年，8月28日

近十年来，粉雾剂迅速发展，除粉末吸入装置日益增多外，品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素（如妥布霉素）、生化药物及基因药物发展，并有多种复方粉雾剂上市，有望在将来大展身手。第四十二页，共六十四页，2022年，8月28日2.6经鼻给药的研究方法1

鼻粘膜透过性研究如用透皮吸收类似的方法测得渗透系数Pm[11]。2

药物在鼻粘膜的分配系数将离体鼻粘膜碎片与药物(氢化可的松、黄体酮)于等渗磷酸盐缓冲液(pH=8,36°C)混合4h,测得药物在鼻粘膜分配系数,以绝对生物利用度对鼻粘膜分配系数作图,结果两者有较好的相关性(r=0.995)。第四十三页，共六十四页，2022年，8月28日3药物对鼻粘膜纤毛毒性研究(1)离体法:可用蛙和蟾蜍上腭的新鲜粘膜进行。以生理氯化钠溶液作为对照,以对照块作为100,实验块纤毛的运动持续时间相对于对照块的百分率即可求出。(2)在体法:即对活体动物进行纤毛毒性研究。第四十四页，共六十四页，2022年，8月28日4药物吸收研究其他方法除人体生物利用度研究外,还有(1)动物在体吸收研究:将大鼠麻醉后于食管开一小口,由此插入一小管直通后鼻部。封闭鼻腭通道,以防药液流失。将实验药物溶液以一定速度流入鼻腔并向实验池循环。药液的实验池中浓度下降即为被吸收的药物量。(2)标记药物吸收研究:可用碘标记药物进行人体滴鼻药物吸收研究,利用γ照相技术,可获得药物从人体鼻粘膜所吸收的整个过程。第四十五页，共六十四页，2022年，8月28日5药物吸收测定方法

(1)化学法:直接测定粘膜给药后体液中不同时间的药物含量,通常是血中药物浓度。此法适用于体液中药物达到一定量且具有一定稳定性,能够用化学法检测出来。(2)剩余量法:

测定不同给药时间后制剂中的剩余量,与标示量之差则为被吸收的量。此法适用于药物吸收量小,血药浓度低,而无适宜的检测方法时。(3)生理效应法:根据给药后产生的生理反应(血压升高、降低等)来判断药物的释放与吸收。(4)放射性示踪测定法:利用放射性标记的示踪物质来评定药物的释放与吸收。此法灵敏度高,检测限低,可用于痕量物质检测,但存在药物的标记操作复杂,不便在一般实验室进行。第四十六页，共六十四页，2022年，8月28日

2.7鼻腔用药新剂型微球:

微球能够延长药物的在鼻腔中的停留时间，所载的药物主要是多肽类及小分子的药物。常用的微球种类有：

生物可降解淀粉微球（DSM）：DSM吸水后，迅速溶胀，药物分子可以扩散进入DSM骨架.

葡聚糖微球：载药过程也是通过葡聚糖微球吸水后溶胀，药物分子扩散进入微球的骨架中的。图是载药尼古丁的葡聚糖制备过程.第四十七页，共六十四页，2022年，8月28日脂质体：用于鼻腔给药，具有以下优点：防止药物被酶水解，保持用药部位较高药物浓度减少药物对鼻黏膜的毒性和刺激性持续释放包封的药物，具有缓释的效果具有生物黏附性，能使药物较长的滞留与吸收部位作为鼻黏膜免疫佐剂，刺激机体产生免疫应答阳离子脂质体用作基因药物的载体，能显著增加转染效率，如用于脂质体－DNA疫苗的鼻黏膜免疫。第四十八页，共六十四页，2022年，8月28日第三节：肺部给药3.1依据肺腔具有很大的吸收面积，且有丰富的毛细血管，又没有消化酶对药物的破坏，因此是一个很好的给药部位。另外，肺腔本身是一个开放性的器官，与注射剂相比，肺腔给药制剂不如注射剂要求高，成本相对低。因此，肺腔给药一直是众多药学研究人员所关注的给药途径。第四十九页，共六十四页，2022年，8月28日3.2肺部给药新剂型1干粉吸入剂(粉雾剂)

干粉吸入剂(DryPowderInhala-tions,DPI)

是当前给药系统的研究热点之一[1],DPI无需任何抛射剂,靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道,可达到肺部定位给药。肺吸入给药的限制是其吸收和有效的重现性问题,以及长期给药可能带来的临床副作用。选择合适的给药装置是解决肺部给药的关键。随着药物微粉化技术和给药装置的不断进步,干粉吸入剂的类型和数量不断增多.第五十页，共六十四页，2022年，8月28日2微球制剂最近,生物可降解的聚合物微球作为肺部控释给药载体得到了广泛关注。气化微球在肺内的沉积使起全身作用的药物能够缓慢释放,并且避免了药物被酶水解。通过改变制备工艺参数,如大小、形态、孔隙率等可以得到满足一定要求的微球制剂,由于肺的形态,要使药物在肺内有效沉积,应该控制粒子大小约为2～3μm.第五十一页，共六十四页，2022年，8月28日3固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparti-cales,SLN作为肺部药物传输系统尚未得到充分开发但肺部中药物从SLN中的释放具有诸多优点,如可控制释药、长释放时间;与聚合物纳米粒相比,SLN降解速度快;同时SLN耐受性好,易被肺部巨噬细胞摄取,可用于治疗单核巨噬细胞系统疾病[9]。因此SLN肺部给药系统将是一个有待开发的领域。第五十二页，共六十四页，2022年，8月28日4脂质体

脂质体主要由卵磷脂组成,而磷脂是肺泡表面活性剂的重要成分,因此脂质体特别适合用于肺内控释给药,是目前研究较多的肺内给药系统。研究表明,将药物包入脂质体可延长药物在肺部的滞留时间,副反应发生率低,耐受性好,安全性高。近年来,许多药物用脂质体作为肺部给药载体,包括抗癌药、肽类、酶类、基因、抗哮喘药和抗过敏药等第五十三页，共六十四页，2022年，8月28日脂质体肺部给药将药物包裹入脂质体后肺部给药,不仅能有效地减少药物对呼吸道和肺部的刺激性和毒性,增加药物疗效,并可使药物通过磷脂双分子层缓控释放,克服了以往气雾剂吸收快,必须频繁给药的弊病.除阿米卡星、三氮唑核苷等小分子药物外,脂质体还是胰岛素、激素、免疫调节剂、基因等大分子携带入体内的有效载体,尤其是在基因工程上的运用,为其肺部给药开拓了更为广阔的前景.随着研究的进一步深入,作用机制的进一步证实,脂质体肺部给药在临床上将获得越来越广泛的应用.第五十四页，共六十四页，2022年，8月28日脂质体肺部给药的方式及其稳定性药物肺部给药,一般认为,肺内沉积量是反映药物能否有效地发挥药效的重要指标,而进入呼吸道的药物颗粒的大小及形状则是影响肺内沉积量的重要因素.直径1～5μm的颗粒易到达呼吸道深部,小于015μm的微粒会随气流被呼出体外,大于8μm的颗粒只能沉积于呼吸道.这就要求气雾剂喷出的药粒有适当的粒径范围,以便有效地到达作用部位.脂质体肺部给药同样也面临这一问题.第五十五页，共六十四页，2022年，8月28日1直接制备脂质体气雾剂给药Farr试用磷脂乙醇液或磷脂-氯氟碳(phospholipid2chl