生化遗传病医学宣教专家讲座

1902年,Garrod对尿黑酸尿症开拓性研究开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺点（inbornerrorsmetabolism）这一概念。1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶概念,明确了机体全部生化过程都是在遗传控制下进行,每个生化反应受控于一个特定基因,一个基因突变只改变细胞某一步生化反应能力,从而确立了生化遗传学这一领域.1949年,Pauling等经过对镰状细胞贫血研究,提出分子病(moleculardisease)概念.1生化遗传病医学宣教专家讲座第1页人们在研究分子病实践中发觉,血红蛋白病是常见遗传病之一，从其分子结构到发病机理研究较为清楚，是研究人类分子病最好模型。原因：1）红细胞取材方便，起源丰富。2）血红蛋白浓度高，不需纯化。3）网织红细胞含有α-、β-珠蛋白mRNA，便于克隆α、β珠蛋白cDNA。4）血红蛋白异常引发疾病种类多，所以对其研究透彻。2生化遗传病医学宣教专家讲座第2页分子病Moleculardisease：Gene突变造成蛋白质分子质和量异常，从而引发机体功效障碍一类疾病，称为分子病。血红蛋白病Hemoglobinopathy：是指因为珠蛋白分子结构或合成量异常所引发疾病。3生化遗传病医学宣教专家讲座第3页

第一节、血红蛋白病

4生化遗传病医学宣教专家讲座第4页一、血红蛋白概述正常Hb组成、结构及类型结合蛋白：

血红素＋珠蛋白

（Heme)(globin)一条肽链＋一分子血红素→Hb单体４个Hb单体→球形四聚体5生化遗传病医学宣教专家讲座第5页Hb一、二级结构

氨基酸按照一定次序形成多肽链

类α链：（α、γ）141个氨基酸

6生化遗传病医学宣教专家讲座第6页Hb一、二级结构

氨基酸按照一定次序形成多肽链、α螺旋

类β链：（β、δ、γ、ε）146个氨基酸7生化遗传病医学宣教专家讲座第7页

Hb：三、四级结构

肽链+血红素→Hb单体→四聚体

8生化遗传病医学宣教专家讲座第8页二、血红蛋白基因

1、珠蛋白基因定位类α珠蛋白Gene定位——16p13。类β珠蛋白Gene定位——11p15。2、珠蛋白基因排列

有共同起源，排列紧密，含有假基因。α珠蛋白Gene5个基因

5`-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3`β珠蛋白Gene簇6个基因

5`-ε-γG-γA-ψβ1-δ-β-3`

9生化遗传病医学宣教专家讲座第9页类珠蛋白基因簇:16p1321ψ

21

基因有两个:2、1每个正常个体：212112/12类珠蛋白基因簇:11p15

GAψ1

10生化遗传病医学宣教专家讲座第10页

三、Hb发育演变与遗传控制

Hb发育演变与遗传控制特点⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ同时或稍后合成和→GowerⅡ、Portland⑵12周时和逐步消失，

链快速增加，

开始合成，HbF为主。⑶妊娠末期和出生很快，

链快速降低，

链快速增加，HbA为主。11生化遗传病医学宣教专家讲座第11页12生化遗传病医学宣教专家讲座第12页珠蛋白基因在不一样发育阶段表示

珠蛋白基因排列与表示次序相关。

11chr胚胎胎儿成人16chr5`---ε--------Gγ----Aγ------δ-------β---3`5`HbGower1HbPortland胚胎ζζ2ε2ζ2Gγ2ζ2Aγ2胎儿α2HbGower1IHbFHbA2HbA

α2ε2α2Gγ2α2δ2α2β2α2Aγ2成人α13`13生化遗传病医学宣教专家讲座第13页21

21

GA1

胚胎Hb胎儿Hb成人HbHb类型珠蛋白链

GowerⅠHb

22基因2222222222GowerⅡPortlandＦＡ２Ａ转录翻译14生化遗传病医学宣教专家讲座第14页Hb类型：成人Hb：HbA2297～98%HbA2

222～3%

HbF22

＜1%胎儿Hb：HbF22

胚胎Hb：HbGowerⅠ22

(妊娠12周内）HbGowerⅡ22

HbPortland22

15生化遗传病医学宣教专家讲座第15页四、α、β珠蛋白基因结构及表示

1、基因结构3个外显子，2个内含子，结构相同，功效相关。1

313299100αgeneE1INVE2INVE3

1

3031104105βgene16生化遗传病医学宣教专家讲座第16页2、基因表示

E1E2E35`——------3`

Transcription

Processing

5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation

17生化遗传病医学宣教专家讲座第17页五、Hb病类型和分子基础

人类珠蛋白基因组织特异性强，仅在RBC及前体中才有大量表示。这些Gene突变引发质量畸变（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血），所致疾病统称血红蛋白病（Hemoglobinopathies）Hb病分类：异常Hb病：基因突变造成珠蛋白结构改变---HbS地中海贫血：基因突变造成珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常-α、β地贫18生化遗传病医学宣教专家讲座第18页19生化遗传病医学宣教专家讲座第19页（一）单个碱基替换（90%）

1、错义突变：

是因为单个核苷酸改变造成由特定3碱基密码子编码氨基酸改变。

例：HbS（镰形细胞贫血症）

谷氨酸缬氨酸6

GAA→GUA20生化遗传病医学宣教专家讲座第20页缬氨酸替换谷氨酸---缺氧---异常Hb聚合--红细胞镰变---C膜脆性增加--微循环阻塞---RBC裂解---贫血临床症状：

骨严重受损；内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤；脑血管意外；严重慢性溶血性贫血等

患者多在成年期死亡

诊疗：①血涂片“镰变试验”阳性②电泳：有一“Ｓ”区带SＡ21生化遗传病医学宣教专家讲座第21页正常RBC镰状RBC22生化遗传病医学宣教专家讲座第22页23生化遗传病医学宣教专家讲座第23页Sicklecellanemia

Diagnosis:hemoglobinelectrophoresisHbAHbsHbC/A224生化遗传病医学宣教专家讲座第24页25生化遗传病医学宣教专家讲座第25页2、无义突变：原密码子→终止密码例：HbMckees-Rock145AAGUAUCACUAA赖----酪----组----终止AAGUAACACUAA赖---终止26生化遗传病医学宣教专家讲座第26页例：HbConstantSpring142CGUUAA→CGUCAAGCU--UAA173精----终止精---谷胺---丙-------谷3、终止密码突变：终止密码→编码氨基酸密码，肽连延长。27生化遗传病医学宣教专家讲座第27页（二）移码突变：

增加或降低一或几个碱基对例：HbWayne

137-ACCUCCAAAUACCGUUAA苏---丝----赖----酪-----精---终--ACCUCAAAUACCGUUAAG苏---丝---冬胺---苏----缬----赖---28生化遗传病医学宣教专家讲座第28页（三）整码突变：

增加或降低一或多个密码子：例HbGumHiu89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----丝—谷—亮—组—半胱—门冬—赖—亮—组—缬---919598

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----丝—谷—亮—组—缬----29生化遗传病医学宣教专家讲座第29页30生化遗传病医学宣教专家讲座第30页二）地中海贫血——珠蛋白链不平衡----数量畸变

地中海贫血最初发觉在地中海地域居住人们发病率尤其高，今后地中海一词就延续下来，实际上在世界各地都有发生。珠蛋白基因缺失/突变造成某种珠蛋白链合成速率降低，造成α链和非α链合成不均衡，引发溶血性贫血，称为地中海贫血。

31生化遗传病医学宣教专家讲座第31页β链合成降低/缺如——β地中海贫血简称β地贫。β链合成降低/缺如→α链合成→过剩→α四聚体特点：ＨbＡ↓都表现为低色素性贫血α链合成降低/缺如——α地中海贫血，简称α地贫。α链合成降低/缺如→β链合成→过剩→β四聚体地中海贫血32生化遗传病医学宣教专家讲座第32页（一）、α地中海贫血

1α地中海贫血特点大多数地贫是因为αGene不一样程度缺失或功效障碍，造成不一样类型地贫。每条染色体上有两个αGene——16p13α2α1

α2α1缺失一个α基因——为α+地贫，α链合成降低。缺失两个α基因——为α0地贫，α链不能合成。33生化遗传病医学宣教专家讲座第33页

地中海贫血（

地贫）正常人：2１／2１2121

地贫类型：纯合子杂合子

(o地贫)

(＋地贫)–／––／

––／––––／

34生化遗传病医学宣教专家讲座第34页α地贫临床类型

见于Gene缺失程度不一样，临床症状表现不一样，地贫分为四类：

Gene缺失

Gene型类型产物

临床症状--/--α0地贫无α链，γ4

HbBarts胎儿水肿纯合子（严重缺氧、贫血、心衰）3

--/-αα0α+

α链↓，β4

HbH溶血性贫血杂合子

--/ααα0αAα链↓，代偿

轻型，轻或无症状杂合子合成

-α/-αα+纯合子1

-α/ααα+αA代偿合成α链

静止型无症状杂合子

35生化遗传病医学宣教专家讲座第35页36生化遗传病医学宣教专家讲座第36页37生化遗传病医学宣教专家讲座第37页2、α地贫分子基础

依αGene改变：Gene缺失型（缺失1～４Gene），不等交换。

非缺失型：突变、无义突变、移码突变、终止密码突变。

38生化遗传病医学宣教专家讲座第38页（二）、β地中海贫血

β珠蛋白Gene突变或缺失降或缺如→β珠蛋白链合成速率下降→溶血性贫血

β0地贫：β链完全不能合成β地中海贫血β+地贫：β链部分合成39生化遗传病医学宣教专家讲座第39页临床类型

Gene型Gene产物症状重型β地贫β+/β+β0/β0纯合子β0/β+杂合子β链无or↓HbA无or↓γ链合成↑，HbF，HbA2↑溶血性贫血（依赖输血）地贫面容（颜面颅骨变形）肝脾显著增大轻型β+/βA

β0/βA杂合子

β链部分合成HbF↑HbA2↑轻度溶血性贫血中间型β+/β+变异纯合子合成较多β链

症状介于重和轻之间

（不需输血）

1、临床类型主要有四种类型

胎儿RBC连续增多症缺失/突变δ、