非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议演示文稿

非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议演示文稿当前1页，总共78页。主要内容前言分类房颤的并发症房颤的抗凝治疗

当前2页，总共78页。前言普通人群的发生率0.77%(30-85岁)男性多于女性房颤的发生与年龄相关

40-50岁：0.5%

＞80岁：7.5%致死致残主要原因：血栓栓塞性并发症-脑卒中当前3页，总共78页。房颤分类初发AF首次发现，不论其有无症状和能否自行复律。阵发性AF持续<7d，常<48h，多为自限性。

持续性AF持续>7d，一般不能自行复律，药物复律的成功率较低，常需电复律。永久性AF复律失败或复律后24h内又复发的房颤；对于持续性房颤其持续>1年。当前4页，总共78页。心房颤动的并发症房颤与栓塞房颤与心衰房颤与心肌缺血房颤与心动过速性心肌病当前5页，总共78页。房颤与栓塞卒中占80％，外周血栓栓塞占20％卒中：Framingham研究：年卒中率平均5%，

50-59岁为1.5%,80-89岁为23.5%

非瓣膜病房颤卒中率普通人群的2-7倍瓣膜病房颤卒中率普通人群的17倍,非瓣膜病房颤的5倍孤立性房颤：卒中率为1.3％，外周栓塞：约70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15％肾动脉加内脏血管占15％当前6页，总共78页。房颤与心衰

心衰与房颤存在共同的危险因素，常同时存在，互相促进，互为因果。随心功能恶化房颤的发生率增加，心功能4级患者半数存在房颤，住院的房颤患者中1/3存在心力衰竭当前7页，总共78页。房颤与心肌缺血房颤合并冠心病的比例不高（0.6%），但房颤可使冠心病患者缺血加重ACS患者中新发生房颤4.4-7.5%，且明显增加近期和远期死亡率当前8页，总共78页。房颤与心动过速性心肌病多发生在心功能障碍和室率持续增快的患者具有可逆性当前9页，总共78页。抗凝治疗房颤抗凝治疗：CHADS2评分房颤转复抗凝：升级（＜48h肝素化）当前10页，总共78页。危险分层-CHADS2评分新拓展

危险因素

2006ACC/AHA/ESCCHADS2积分

2010ESC

房颤指南CHA2DS2VASc积分慢性心衰/左心功能障碍（C）11高血压（H）11年龄>75岁（A）12糖尿病（D）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾病（V）1年龄65-74岁（A）1性别（女性）（Sc）1最高积分69老新

≥2分口服抗凝治疗当前11页，总共78页。抗凝药的选择CHADS2评分＜1分：ASA81-325mg

CHADS2评分≥1分：ASA81-325mg或华法林CHADS2评分≥2分:华法林当前12页，总共78页。华法林通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。

开始治疗给予，使INR值持续稳定，每4周监测1次INR即时检测技术（point-of-caretest,POCT）当前13页，总共78页。凝血过程当前14页，总共78页。华法林禁忌围手术期或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压（血压≥160/100mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病当前15页，总共78页。影响INR的因素VitK、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等药物水肿、华法林耐药、甲低等肝脏疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素当前16页，总共78页。INR增高或发生出血性并发症的处理分类需采取的措施INR>3.0，但≤5.0，无出血并发症减量或停服一次INR>5.0，但＜9.0，无出血并发症停华法林；肌注VitK1（1-2.5mg），6-12小时后复查INR，INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗INR>9.0，无出血并发症停华法林；肌注VitK1（5mg），6-12小时后复查INR，INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子严重出血（无论INR水平如何）停华法林；肌注VitK1（5mg），输注凝血因子，随时监测INR，稳定后重新评估华法林治疗的必要性当前17页，总共78页。HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分≥3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分0-2分，出血低风险当前18页，总共78页。新型抗凝剂TFPI(tifacogin)IdraparinuxRivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班）LY517717

YM150DU-176b

BetrixabanTAK42Dabigatran（达比加群酯）

口服胃肠外DX-9065a

OtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(thrombin)FibrinFibrinogenATAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitzJI.ThrombHaemost2007;5Suppl1:65-7.TTP889APC活化蛋白CAT抗凝血酶sTM可溶性血栓调节素TF组织因子TFPI组织因子途径抑制物当前19页，总共78页。抗凝药种类凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制剂：Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定维生素K拮抗剂：华法林X因子抑制剂：Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班

）当前20页，总共78页。欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC。鉴于上述证据本建议推荐下列情况下优先使用NOAC：(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR。（2）未经过抗凝治疗的患者。（3）以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者当前21页，总共78页。（一）药物代谢动力学特点

NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服药，部分通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。达比加群酯是前体药，生物利用度较低，因此药物吸收或清除过程中的变化就引起血药浓度波动。NOAC与其他药物相互作用很少，但与细胞色素P4503A4和P-糖蛋白的强诱导剂和强抑制剂联合应用时禁忌或谨慎。（表1）当前22页，总共78页。当前23页，总共78页。当前24页，总共78页。NOAC与凝血检测服用NOAC无需进行常规凝血监测。但是在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等。NOAC对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，大约在服药后2~4h。此外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期差异很大。需要注意的是，明确服药时间与凝血指标的采血时间十分重要。当前25页，总共78页。(一)特异性定量指标定量评价NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并非常规。INR不适于监测NOAC。蝰蛇凝血时间可定量评估达比加群的活性，如蝰蛇凝血时间升高3倍提示出血风险增加。稀释的凝血酶时间与达比加群的血浆浓度呈直线相关。但是，遇到急诊手术时，还不清楚安全的稀释凝血时间界值。显色底物法抗Xa因子活性可评估利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。但是，还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。稀释PT或调整可以定量评价因子Xa抑制剂的抗凝作用。当前26页，总共78页。(一)特异性定量指标对常规凝血指标的影响

1．达比加群酯：活化的部分凝血酶原时间（APTT）可以定性评价达比加群的水平和活性，但不同APTT试剂的敏感性差异很大。对于服用达比加群酯150mg、2次/d的患者，峰浓度APTT大约为对照的2倍，给药后12hAPTT约为对照的1.5倍。因此，如果达比加群谷浓度时APTT超过正常上限2倍，提示出血风险增加。达比加群对PT或INR的影响很小。

2.因子Xa抑制剂：不同因子Xa抑制剂对于PT和APTT的影响变异度极大，尤其是APTT，还与不同检测试剂有关。利伐沙班剂量依赖性延长PT，而阿哌沙班对PT的影响较弱。目前临床上常用的检测PT方法为比浊凝固法，其与因子Xa抑制剂血药浓度的相关性差，但若PT延长超过2倍时提示出血风险增加。NeoplastinPlus方法的检验试剂国际敏感度指数较高，与利伐沙班血浆浓度相关性更好，呈剂量依赖性。当前27页，总共78页。NOAC适应证和剂量推荐荟萃分析显示，低剂量组NOAC出血发生率更低，但是预防卒中事件较高剂量组稍逊。因此，应该根据患者的特点选择恰当剂量。为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分较高（≥3分）、高龄（≥80岁）、肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）：30~50ml/min]、合并用药等。总之，所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。在充分评估出血风险的前提下，建议CHA2DS2评分1分以上的患者均可选择NOAC。存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌证。当前28页，总共78页。NOAC适应证和剂量推荐（二）剂量推荐

1．达比加群酯：达比加群酯150mg，2次/d适用于出血危险低的患者。达比加群酯110mg，2次/d适用于出血风险较高的患者，如：HAS-BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全（CrCl30~50ml/min）；联用相互作用的药物等（表2）。

2．利伐沙班：建议多数患者使用利伐沙班20mg、1次/d。下列患者可选择利伐沙班15mg、1次/d：高龄、HAS-BLED评分≥3分、Crcl30~49ml/min的患者；对Ccrl15~29ml/min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予15mg,1次/d。ROCKET-AF研究利伐沙班剂量为20mg，但是，日本批准的利伐沙班级联为15mg，中国台湾批准剂量为15~20mg。

3.阿哌沙班：阿哌沙班推荐剂量是5mg，2次/d，满足以下情况中任意2项的患者，推荐使用阿哌沙班2.5mg，2次/d：年龄≥80岁；体重≤60kg；血清肌酐≥132.6μmol/L。当前29页，总共78页。新型口服抗凝治疗的长期管理尽管NOAC与华法林比较有优势，但是对长期服药患者仍然需要进行规范的管理，否则难以保证最佳的长期临床效果。与华法林比较，NOAC半衰期短，漏服后抗凝作用很快会消失，因此保证长期治疗的依从性至关重要。当前30页，总共78页。新型口服抗凝治疗的长期管理随访：所有患者应该至少每3个月进行1次专门的随访，由有经验的医生或在专业门诊进行。每次随访应该收集下列重要信息：（1）服药依从性，最好能检查患者带回的药物包装。（2）合并用药情况，包括处方、非处方药以及中药。（3）血栓栓塞并发症，包括中枢神经系统、外周血管及肺循环。（4）询问不良反应，任何可能的不良反应，重点是出血。（5）询问出血事件，发生轻微出血的患者不要轻易停药或减量，如较为频繁或影响患者的生活质量，需要个体化处理。（6）实验室检测：每年检测1次血红蛋白及肝、肾功能。每1~3个月检测1次尿便潜血。随访周期需要根患者服用NOAC的种类、出血风险及肾功能情况确定，如服用达比加群酯的老年患者可能需要更加严密的监测肾功能。如患者CrCl30~60ml/min应该每6个月监测1次，CrCl15~30ml/min的患者每3个月监测1次。发生任何可能影响患者肝脏和肾脏功能的情况时，随时监测。当前31页，总共78页。不同口服抗凝药物的转换

不同抗凝药物转换过程中需要注意保证抗凝不中断的前提下，尽量减少出血风险。6.1从华法林转换为NOAC：停用华法林后监测INR，当INR<2.0时，立即起用NOAC。6.2NOAC转换为华法林：从NOAC转换为华法林时，两者合用直至INR达到目标范围，需注意：合用期间监测INR的时间应该在下一次NOAC给药之前；NOAC停用24小时后监测INR值来确保华法林达到目标强度；换药后1个月内密切监测以确保INR稳定(至少3次INR在2~3)。服用达比加群酯的患者，因其主要通过肾脏代谢，应该根据肾功能评估给药时间，CrCl≥50ml/min的患者，给予华法林3d后停用达比加群酯；CrCl30~50ml/min的患者，给予华法林2天后停用达比加群酯；CrCl15~30ml/min的患则会，给予华法林1d后停用达比加群酯。当前32页，总共78页。不同口服抗凝药物的转换6.3NOAC之间转换：NOAC从一种转换为另外一种时，在下次服药的时间，即可开始服用新NOAC，注意肾功能不全患者可能需要延迟给药。6.4NOAC与肝素之间的转换：从注射用抗凝药物转换为NOAC，普通肝素停药后即可服用NOAC；低分子肝素则在下次注射低分子肝素时服用NOAC。从NOAC转换为注射用抗凝药物时，在下次服药时给予注射用抗凝药物。慢性肾脏疾病患者NOAC半衰期延长，需延迟给药。6.5抗血小板药物转换为NOAC：阿司匹林或者氯吡格雷停药后即可服用NOAC。当前33页，总共78页。药物过量或漏服7.1漏服：漏服后不建议剂量加倍。对于每天1次给药的NOAC，如果发现漏服距下次服药时间大于12h，补服1次剂量，如果发现漏服距下次服药时间＜12h，按下次服药时间服用；对于每天2次给药的NOAC，发现漏服距下次服药时间＞6h，补服一次，发现漏服距下次服药时间＜6h，按下次服药时间服用。如患者不确定是否服药：对于每天1次给药和的NOAC，服用当日剂量，次日按原计划服用；对于每天2次给药的NOAC，按下次服药时间给药。7.2过量：如患者误服双倍剂量，每天1次给药的NOAC，次日正常服用；对于每天2次给药的NOAC，跳过当日第2次剂量，次日按原剂量服用。如服药过量时，应该根据剂量给予相应的处理，可能需要住院监测或者采取紧急措施。药物过量会导致患者出血风险增加。处理原则首先要评估是否有出血。

当前34页，总共78页。药物过量或漏服处理：（1）服药后短期内可给予口服活性炭（常规剂量为30~50g）以减少吸收。（2）可疑过量时，可考虑检测有关的凝血指标。（3）目前没有针对NOAC的特异性拮抗剂。NOAC半衰期较短，没有出血的患者，可严密观察。（4）如需逆转抗凝作用或者某些患者药物代谢较慢（肾功能不全），处理方法同出血并发症的处理。当前35页，总共78页。当前36页，总共78页。特殊临床情况（一）瓣膜病房颤心房颤动通常被分为瓣膜病房颤和非瓣膜病房颤，但尚无统一定义。瓣膜病房颤通常指风湿性瓣膜病和人工瓣膜置换术后患者的心房颤动，反之则为非瓣膜病房颤。但是，退行性瓣膜病已逐渐成为瓣膜损害的主要病因，目前还缺乏相关的研究。NOAC的3期研究中入选了部分合并瓣膜病的患者，例如，ASRISTOTLE研究排除中重度二尖瓣狭窄，ROCKET-AF研究排除了明显血流动力学异常的二尖瓣狭窄，RE-LY研究排除了血液动力学异常的瓣膜疾病。ASRISTOTLE瓣膜病亚组中4808例患者，主要包括了二尖瓣反流（73.3％），三尖瓣反流（44.2％）和主动脉瓣疾病（23.9％）患者，结果瓣膜病与非瓣膜病房颤患者比较，阿哌沙班与华法林的获益风险一致。因此，建议无明显血流动力学异常的瓣膜病患者，采取与非瓣膜病房颤同样的危险分层和处理策略。中重度二尖瓣狭窄的患者和人工半膜置换术后的患者NOAC禁忌。当前37页，总共78页。特殊临床情况（二）老年人非瓣膜病房颤患者的年龄较大，而年龄即是血栓的危险因素也是出血的危险因素。老年人合并疾病和联合用药较多，抗凝治疗中尤其需注意评估出血风险。其次，应定期评估肝肾脏功能。对年龄≥80岁的高龄者应在常规推荐剂量的基础上酌情减量。当前38页，总共78页。特殊临床情况（三）慢性肾功能不全（CKD）慢性肾功能不全是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素。NOAC研究中纳入了很多轻中度肾功能不全的患者。建议使用Cock-Croft公式评估肾小球滤过率并调整剂量（表4）。肾功能不全患者可优先考虑因子Xa抑制剂。当前39页，总共78页。特殊临床情况（四）择期外科手术研究提示服用NOAC的患者在2年中约1/4患者可能遇到外科手术或有创操作。应依据患者的临床特点（如肾脏功能、年龄、出血病史、合并用药）和外科手术的性质进行个体化管理。通常，根据患者服用的NOAC种类和患者肾功能情况在术前恰当的时间服用NOAC（表5），与华法林不同，服用NOAC患者无需在围术期采用进行“桥接”。建议每个医院制定围手术期NOAC的管理流程。当前40页，总共78页。当前41页，总共78页。特殊临床情况（五）经导管射频消融围术期有多项小规模研究评价了NOAC在射频消融围手术期的应用，结果显示消融后的栓塞和出血风险与华法林相当。荟萃分析显示对射频消融围术期应用达比加群酯与不中断华法林比较，血栓栓塞事件和出血事件均统计学差异[16]。一项多中心注册研究显示，利伐沙班不中断抗凝与华法林不中断抗凝比较，消融围术期的出血和血栓发生率无差异。该研究中最后一次服药时间为术前晚，术中采用活化凝血时间（ACT）检测下的肝素抗凝[17]。建议对于需要进行射频消融手术的患者，可于术前12～24h停用NOAC，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOAC。当前42页，总共78页。特殊临床情况（六）急诊外科对于行急诊手术的患者，应停用NOAC，如果手术可以推迟，至少在末次给药12h(最好为24h)后进行手术；如果手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性和必要性。当前43页，总共78页。特殊临床情况（七）冠心病心房颤动合并冠心病非常常见，此时的抗血小板和抗凝治疗的最佳策略临床证据不多。此外，随着NOAC的问世，处理将更加复杂。荟萃分析显示双联抗血小板治疗联合抗凝明显增加出血风险。长期服用华法林的患者可以在不停药的情况下进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI），但是关于NOAC尚无相关的证据。NOAC在心房颤动患者进行的3期研究都排除了急性冠脉综合征（ACS）、PCI或需要双联抗血小板治疗的患者。RE-LY研究、ROCKET-AF研究、ARISTOTAL研究中合并阿司匹林的亚组分析结果提示，房颤治疗剂量的NOAC联合阿司匹林增加出血风险，但低于华法林联合阿司匹林[18-19]。这种情况下华法林的证据和经验较为充分。华法林是有效的冠心病二级预防药物，对于稳定的冠心病患者，华法林可以完全替代阿司匹林的作用。该领域的最新研究WOEST研究入选了573例需要长期口服抗凝治疗（69％为房颤）且需行PCI（约1/4为ACS）的患者，平均年龄70岁，随机接受华法林联合氯吡格雷或华法林联合氯吡格雷及阿司匹林（80mg），35％患者植入裸金属支架，联合抗栓时间为1~12个月，65％为药物洗脱支架，联合抗栓时间为至少12个月。结果提示，氯吡格雷联合华法林组出血发生率明显下降（19.4％比44.4％），复合心血管事件也明显降低(11.1％比17.6％)[20]。但是该研究没有比较华法林联合阿司匹林。当前44页，总共78页。特殊临床情况与华法林比较，服用达比加群酯患者心肌梗死事件的数据存在争议，但是NOAC风险获益比总体优于华法林。利伐沙班和阿哌沙班的研究中没有发现心肌梗死事件增加。房颤合并冠心病患者的处理要考虑临床情况综合分析，包括血栓和出血风险。应采取一切措施尽量减少出血风险，包括给予最低有效剂量的阿司匹林（75~100mg），尤其是联用P2Y12受体拮抗剂时，裸金属支架可减少联合用药时间，经桡动脉PCI可减少穿刺部位出血，预防性使用质子泵抑制剂有助于预防消化道不良反应。当前45页，总共78页。特殊临床情况1.长期NOAC治疗患者发生ACS:综合评估冠心病相关和心房颤动相关的缺血和出血风险，常用的方法包括GRACE评分[21]、CRUSADE评分[22]、CHADS2/CHA2DS2-VSc评分、HAS-BLED评分。入院时：房颤患者发生ACS时应该立即暂停NOAC。（1）立即给予阿司匹林口服，并根据患者出血风险先择恰当的P2Y12受体拮抗剂，普拉格雷和替格瑞洛尚无相关数据。（2）停用NOAC至少12h后再给予静脉抗凝药物。（3）ST段抬高心肌梗死患者首选直接PCI时，尽量避免使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。若必须进行溶栓治疗，凝血指标应在正常范围内。（4）行PCI患者，首选桡动脉途径。需置入支架的患者首选裸金属支架，也可考虑单纯球囊扩张或冠状动脉旁路移植手术，目的是尽量缩短长期联合抗血小板与抗凝治疗。急诊手术时，可以考虑评估相关的凝血指标。出院时：ACS患者稳定并停用静脉抗凝治疗后可重新口服抗凝药物，联合至少1种抗血小板药物。伴心肌梗死病史者如选择新NOAC可考虑选择利伐沙班。

ACS出院后1年内：根据患者的血栓和出血评分个体化处理，联合口服抗凝和抗血小板药物治疗的时间应该尽量短。基于目前证据，最佳选择是华法林联合氯吡格雷，裸金属支架1个月，药物支架3~6个月。此后，出血高危患者可口服抗凝药物单药治疗。如患者抗血小板治疗需1年且HAS-BLED≥3分，建议联用低剂量NOAC，而肾功能不全和高龄患者可选择华法林（INR2~2.5）当前46页，总共78页。特殊临床情况2．近期ACS患者新发房颤：根据患者植入支架的种类和房颤距ACS的时间，给予个体化处理。根据CHASD2评分考虑给予抗凝治疗，可选择华法林或NOAC，NOAC应首选因子Ⅹa抑制剂。尽管低剂量利伐沙班（2.5mg,2次/d）联合双联抗血小板可降低冠心病事件，但是并没有在房颤患者中的研究证据。如选择达比加群酯，应该选择低剂量（110mg，2次/d）且联合阿司匹林或氯吡格雷。患者CHASD2评分为低危（0分）而GRACE评分高（>118）可双联抗血小板治疗。患者CHASD2评分为中高危（≥1分），GRACE评分为低危且ACS后1~3个月（置入DES术后6个月）可考虑华法林单药治疗，尤其是HAS-BLED≥3分患者。患者GRACE评分较高(>118)，且HASBLED<3分，应该口服抗凝药物联合氯吡格雷6~12个月。当前47页，总共78页。特殊临床情况3.稳定性冠心病患者新发房颤：以往研究证实，ACS后华法林可替代阿司匹林。稳定性冠心病伴房颤患者可以根据CHASD2评分给予华法林单药治疗。房颤3期临床研究中约15~20％的患者有心肌梗死病史，NOAC的疗效和安全性在有无心肌梗死病史亚组间无差异。因此，也可以选择NOAC。但是对于冠心病事件风险较高的房颤伴稳定性冠心病事件患者，如选择达比加群酯，应考虑同时联合抗血小板治疗。当前48页，总共78页。特殊临床情况（八）房颤复律治疗目前尚无NOAC治疗的房颤患者进行复律治疗的前瞻性研究数据。3期临床研究亚组分析提示：NOAC与华法林相比，联合经食道超声（TEE）的复律治疗患者两组卒中风险无差异。如果患者服用NOAC依从性好，复律是安全可靠的，否则可考虑术前经食道超声检查。房颤超过48h的患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗，复律后至少治疗4周。当前49页，总共78页。特殊临床情况（九）急性卒中和（或）短暂性脑缺血发作发生卒中的患者应该与神经内科共同协商抗栓治疗的必要性和策略。

1．出血性卒中：目前没有关于如何处理服用NOAC患者发生出血性卒中的数据，NOAC目前也还没有特异性拮抗剂。原则是尽快纠正抗凝活性，立即停药并给予支持治疗。可以考虑浓缩凝血酶原复合物或重组因子Vlla。颅内出血患者的长期治疗需要根据血栓风险和出血复发的风险个体化处理。应寻找并纠正颅内出血的病因，否则抗凝是禁忌的。此时，可考虑介入治疗，如射频消融术根治房颤或左心耳封堵术。如血栓风险高且出血风险低，稳定至少14d最好1个月后，经影像学检查证实没有再出血，重新开始NOAC。当前50页，总共78页。特殊临床情况2．缺血性卒中和（或）短暂性缺血发作：急性缺血性卒中的患者即使在溶栓时间窗内，如48h内服用抗凝药物，不建议溶栓治疗。此时，可以考虑给予颅内血管介入治疗。非瓣膜病房颤患者发生缺血性卒中后，应该评估病因，尤其是充分抗凝治疗下（如华法林INR2~3）发生缺血性卒中的患者。缺血性卒中后何时开始抗凝治疗尚缺少证据。应根据个体情况给予处理，如取决于梗死面积大小、年龄、CHASD2和（或）CHA2DS2-VSc评分、是否接受再灌注治疗等。欧洲心律失常学会指南建议：短暂性脑缺血发作1d后起始NOAC；梗死面积小或非致残性卒中，3d后起始NOAC；中度卒中患者，6d后起始NOAC；大面积梗死如无继发性出血，12d后起始NOAC。低剂量达比加群酯或标准强度华法林（INR2~3）治疗下发生缺血性卒中的患者，应该调整为高剂量达比加群酯（150mg，2次/d）或因子Ⅹa抑制剂。当前51页，总共78页。特殊临床情况（十）合并肿瘤房颤合并恶性肿瘤患者的数据很少，3期研究均除外恶性肿瘤患者。此时，需要两个学科会诊协商，综合考虑患者预期寿命、抗肿瘤治疗及肿瘤相关的出血和血栓风险。总体上，肿瘤患者往往处于高凝状态，但是肿瘤疾病和抗肿瘤治疗又会带来出血风险，如泌尿系统、消化系统、手术、化疗药物导致的血小板减少等。合并肿瘤的房颤患者卒中预防优选华法林和肝素。既往接受NOAC抗凝治疗的患者可继续治疗，接受放疗或化疗的患者NOAC适当减量或停用，尤其是治疗具有明显骨髓毒性时，同时严密监测肝肾功能、血小板计数和出血迹象。当前52页，总共78页。Xa纤维蛋白原IIa凝血瀑布启动形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaII新抗凝药AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.口服达比加群酯（Dabigatran）希美加群（Ximelagatran）静脉比伐卢定（Bivalirudin）纤维蛋白当前53页，总共78页。口服前体药物，转化为达比加群起效强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂(DTI)半衰期为14-17h,85%经由肾脏排泄生物利用度为6.5%起效迅速可预测的稳定的抗凝效果较少发生药物相互作用，

无药物食物相互作用无需进行常规凝血监测

通过特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性发挥强效抗血栓疗效，凝血酶是血栓形成过程中的关键因素2010ESC指南推荐：当需要口服抗凝治疗时，达比加群可考虑作为华法林的替代治疗2012中国共识：在现阶段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房颤患者

新型口服抗凝剂：达比加群酯Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation当前54页，总共78页。达比加群酯与华法林的比较达比加群酯华法林类型直接凝血酶抑制剂维生素K拮抗剂起效快(2小时内达峰)较慢(达峰时间个体差异大)INR监测不需要需要，治疗窗窄(INR2-3)药物-药物相互作用很少常见药物-食物相互作用无常见剂量调整不需要需要(遗传代谢变异性)Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation当前55页，总共78页。达比加群酯与华法林的比较-RELY研究当前56页，总共78页。57RE-LY®:研究设计EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:证实达比加群非劣效于华法林随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年AF，伴有

1项高危因素无禁忌症*R达比加群110mgBIDn=6000华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000达比加群150mgBIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率<30mL/min，活动性肝病，妊娠；BID=每日两次;INR=国际标准化比率当前57页，总共78页。58达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率RR0.65(95%CI:0.52–0.81)卒中/全身性栓塞(%/年)事件数量:183/6015134/6076202/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性当前58页，总共78页。59达比加群110和150mg显著降低总体出血事件14.7416.5618.37事件/数量:1754/60151993/60762166/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林01025总体出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日两次;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性当前59页，总共78页。RELY研究提示：在房颤患者中应用达比加群酯（150mgbidpo）的疗效优于华法林，其出血并发症发生率与华法林治疗组相似；达比加群酯剂量为110mgbidpo时出血并发症有所减少，而其疗效与华法林治疗组相似。

当前60页，总共78页。Xa纤维蛋白原IIa凝血瀑布启动形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaII新抗凝药AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.纤维蛋白口服利伐沙班(Rivaroxaban)

阿哌沙班(Apixaban)DU-176bBetrixabanYM150注射磺达肝癸钠艾卓肝素(Idraparinux)Biotinylatedidraparinux当前61页，总共78页。利伐沙班

全球第一个直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥直接、特异性、Xa因子抑制剂半衰期：7-11小时消除:1/3肾脏排泄2/3经细胞色素P450途径代谢口服、每日一次、无需监测临床研究在全球纳入超过75,000例受试者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008当前62页，总共78页。2009年6月，拜耳中国与全球同步上市。拜瑞妥成为在国内上市的唯一的新型口服抗凝药物当前63页，总共78页。利伐沙班华法林主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞目标INR-2.5(范围2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房颤病人随机双盲/

双模拟(n~14,000)每月监测危险因素心衰高血压病年龄

75岁糖尿病或既往卒中，短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史至少具有2*项风险因素CrCL,肌酐清除率INR,国际标准化比值*当有10％的入选病例达到了2个风险因素后，该项指标增加为3项研究设计当前64页，总共78页。对房颤患者卒中预防，利伐沙班：有效性利伐沙班疗效显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21％安全性出血事件和不良事件发生率与华法林相当利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率结论在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林研究结果当前65页，总共78页。AVERROEStrial不适合或不愿意服用华法林的卒中高危AF患者/ct2/show/NCT004967692010ESC随机、双盲阿哌沙班5mgpobid阿司匹林81-324mgqd研究目的：比较Apixaban与阿司匹林预防房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点：首次出现的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月预计入选：5600例；研究启动：2007年9月；预计完成：2010年8月由于阿哌沙班明显优于阿司匹林，试验提前终止初步结果已于2010年8月30日在ESC年会上公布当前66页，总共78页。ARISTOTLEtrial合并卒中高危因素的AF患者/ct2/show/NCT00412984随机、双盲阿哌沙班5mgpobid华法林目标INR2-3研究目的：比较Apixaban与华法林预防高危房颤卒中的疗效与安全性主要终点：明确的卒中或全身性栓塞预计入选：18183例研究启动：2006年12月；预计完成：2011年4月当前67页，总共78页。AVERROES研究证实：不能耐受或不适宜华法林的患者，阿哌沙班5mg，bid,减少脑卒中和体循环栓塞风险的效力优于阿司匹林81-325mg/dARISTOTLE研究证实：阿哌沙班预防脑卒中和体循环栓塞疗效显著优于华法林阿哌沙班当前68页，总共78页。特殊人群的抗凝治疗围手术期抗凝治疗：

若非急诊手术，术前5天左右停用华法林，使INR≤1.5；若INR>1.5，但患者需要及早手术，口服1-2mg维生素K1，使INR正常。对植入机械心脏瓣膜及存在其他血栓高危因素的房颤患者，停用华法林，使用低分子肝素及肝素过渡治疗。

当前69页，总共78页。特殊人群的抗凝治疗稳定型心绞痛与外周动脉疾病：

建议此类患者仅应用华法林治疗，最佳策略尚有待探讨。当前70页，总共78页。特殊人群的抗凝治疗急性冠状动脉综合症和/或经皮冠状动脉介入术不稳定型心绞痛与冠状动脉支架置入术后合并房颤：

置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）