临床流行病学：诊断与筛检试验

1诊断与筛检试验2筛检（screening）描述性研究的一个组成部分，属观察性研究范畴。诊断试验的主要目的是诊断，也用于疗效评价、副反应监测；一个试验既可以是诊断试验也可以是筛检试验3筛检（Screening）

通过快速的检验、检查或其它措施，将可能有病但表面上健康的人，同那些可能无病的人区分开来。筛检试验不是诊断试验，仅是一种初步检查，对筛检试验阳性者或可疑阳性者，必须进行进一步确诊，以便对确诊病人采取必要的措施。

4筛检（Screening）

通过快速的检验、检查或其它措施，将可能有病但表面上健康的人，同那些可能无病的人区分开来。筛检试验不是诊断试验，仅是一种初步检查，对筛检试验阳性者或可疑阳性者，必须进行进一步确诊，以便对确诊病人采取必要的措施。

5诊断试验（diagnostictest）为病人做出诊断所应用的各种实验室检查、医疗仪器检查及其他方法称诊断试验。包括实验室检查，也包括放射线、B超等物理检查以及体检等。6筛检试验诊断试验治疗疾病预防再次筛检试验阴性无病者试验阳性无病者试验阳性确诊患该病图1疾病筛检流程示意图7筛检应用原则与条件

被筛检的疾病和人群筛检的条件和设备筛检的干预和随访筛检的社会伦理8筛检应用原则当前重大的卫生问题有可供识别的检查与测量的标志对疾病的自然史有足够的了解筛检试验快速、简便、准确、可靠、可行、安全、经济、群众易于接受发现病人及高危人群能进行及时有效的干预和治疗9筛检应用原则具备条件有连续而完整的筛检计划好的收益目标人群接受，并可从生理、心理和社会生活等方面获益。对人群不应产生负面影响，筛检者及其筛检结果的保密措施10筛检/诊断试验评价基本步骤金标准的确定研究对象的选择样本含量的估计资料的整理评价指标的分析偏倚的控制11确定金标准金标准(goldstandard)/标准诊断(standarddiagnosis)指目前医学界公认的诊断某种疾病最准确的方法。金标准能正确区分研究对象是否患病病理学检查、手术、尸体解剖、特殊的影像学诊断以及微生物学培养、生物学标志检测12

确定研究对象

病例组：金标准确诊病例临床类型:轻、中、重型，早、中、晚期非病例组或对照组：未患所研究疾病未患研究疾病的健康人其它无关疾病病例研究对象来源社区

医院13

估计样本含量影响样本大小的因素１．显著性水平αα值越小，样本含量越大，一般取α＝0.05。２．容许误差δδ越小，样本含量越大δ越大，样本含量越小δ一般在0.05～0.10。３．灵敏度或特异度的估计值：∝50%时，样本量最大病例组样本含量由灵敏度估计，对照组样本含量由特异度估计。14样本含量的计算

样本含量的估计可以采用率的抽样调查时的样本含量估计的公式，即

n

为样本含量；为正态分布累计概率等于α/2时的u值，一般取α=0.05,u0.05=1.96；为容许误差；

p为待评价方法的灵敏度或特异度的估计值。15例：一项以静脉造影为“金标准”评价腿部扫描筛检下肢深部静脉栓塞的研究，据查阅文献腿部扫描方法的灵敏度为50%，特异度为90%，规定α＝0.05，δ=0.05，估计病例组和非病例组的样本含量。病例组样本量：

n=(1.96/0.05)2×(1—0.50）×0.50=384.16非病例组样本量：

n=(1.96/0.05)2×（1—0.90）×0.90=138.3016筛检试验的评价真实性（validity）可靠性（reliability）收益（yield）17真实性（validity）指测量值与实际值的符合程度，即测量值与真值（truevalue）的接近程度。在筛检/诊断试验的评价中，真实性是指待评价试验的测量结果与“金标准”测量结果的吻合程度。真实性是强调将患者和正常人正确区分开的能力18试验评价整理表（一）评价指标试验金标准合计病例对照阳性A（真阳性）B（假阳性）A+B阴性C（假阴性）D（真阴性）C+D合计A+CB+DN19１．灵敏度

灵敏度（sensitivity）又称敏感度，是指按“金标准”确诊的病人中试验阳性或异常人数所占的比例。灵敏度=A/(A+C)×100%灵敏度又称为真阳性率（truepositiverate），它表示筛检/诊断试验能将实际有病的病人正确地判为患者的能力。20２．特异度

特异度（specificity）是指按“金标准”确定的非病人中试验阴性或正常人数所占的比例。特异度=D/(B+D)×100%特异度又称为真阴性率（truenegativerate），它表示筛检/诊断试验能将实际无病的人正确地判为非患者的能力。21３．假阴性率（falsenegativerate）又称漏诊率，指按“金标准”确定的病人中试验检查为阴性或正常的人数所占的比例。

假阴性率=C/(A+C)×100%

假阴性率与灵敏度之和为１假阴性率＝１－灵敏度。22４．假阳性率（falsepositiverate）

又称误诊率，指按“金标准”确定的非病人中试验检查为阳性或异常的人数所占的比例。

假阳性率=B/(B+D)×100%假阳性率与特异度之和为１假阳性率＝１－特异度。235.约登指数（Youden’sindex）

正确诊断指数约登指数=灵敏度＋特异度－１

=[A/(A+C)+D/(B+D)]-1

指数范围从０～１，约登指数越接近于１，筛检试验的真实性越好，反之越差。约登指数表示试验能够正确地判断病人和非病人的能力。24６．一致性

分为粗一致性（crudeagreement）和调整一致性(adjustedagreement)，下式计算：粗一致性=(A+D)/(A+B+C+D)调整一致性=[A/(A+C)+A/(A+B)+D/(C+D)+D/(B+D)]/4粗一致性和调整一致性说明试验阳性与阴性结果均正确的百分比。表示筛检试验的真实性。25例１.７０例糖尿病患者及５１０例正常人在口服葡萄糖２小时后进行血糖试验，若以血糖≥１1０mg/100ml为阳性标准，其检测结果如表1，用上述指标对此筛检试验的真实性进行评价。

表1.糖尿病的筛检试验筛检试验金标准合计病人非病人阳性62162224（真阳性）（假阳性）阴性8348356（假阴性）（真阴性）26灵敏度＝62/(62+8)×100%＝88.57%特异度＝348/（162+348）×100%＝68.24%假阴性率＝8/（62+8）×100%＝11.43%假阳性率＝162／(162+348)×100%＝31.76%约登指数＝88.57%＋68.24%－1＝0.57粗一致性＝(62+348)/(62+162+8+348)×100%＝80.39%调整一致性＝[(62/(62+162)+62/(62+8)+348/(8+348)+348/(162+348)]/4×100﹪=70.56﹪

该血糖测试的真实性有待改善，受特异度偏低的影响较大。从各项指标来看，灵敏度较好，但特异度较低，假阳性率较高（误诊率较高），约登指数、一致性和偏低。27选择适宜的灵敏度与特异度１．阳性界值与灵敏度和特异度的关系理想的筛检试验应是灵敏度和特异度均为100%的试验方法。希望病人和正常人的生理参数能够完全分开实际情况一般来讲，以计量资料性质的指标进行测量时，病人和正常人的参数范围常相互交叉、重叠。28Ａ．理想的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布Ｂ．现实的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布29

在糖尿病的筛检中，如以餐后２小时血糖作为筛检试验，所确定的血糖阳性界值的高低直接影响筛检试验的真实性，如下图所示。30采用不同血糖阳性界值所致假阳性和假阴性

31

２．选择原则如果筛检试验的测量值是连续性分布，其筛检试验的灵敏度和特异度是随着筛检试验的阳性界值的不同而变化的。

血糖试验不同血糖水平阳性界值的灵敏度和特异度

血糖水平灵敏度特异度血糖水平灵敏度特异度（mg/100ml）（﹪）（﹪）（mg/100ml）（﹪）（﹪）

80100.01.215064.396.19098.67.316055.798.610097.125.317052.999.611092.948.418050.099.812088.668.219044.399.813081.482.420037.1100.014074.391.2降低降低增加增加32（１）选择高灵敏度筛检/诊断试验，目的是尽可能发现可疑病人。某种疾病的早期发现、早期诊断将使病人获得有效治疗和康复，漏诊或延误诊断将会造成严重后果。（２）选择高特异度筛检/诊断试验，避免误诊。

①误诊将会对病人造成严重的心理、生理和经济上的影响。②对某种疾病的诊断持怀疑态度，需确定诊断。（３）选择灵敏度和特异度均较高的筛检/诊断试验

如果某种疾病漏诊和误诊同等重要，应将试验阳性界值定在灵敏度和特异度均较高的位置。33可靠性（reliability）又称信度，一致性或重复性，是指在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度可靠性是指某一试验方法重复测量同一受试者时所获结果的一致性，重复测量获得相同结果的可能性34（一）评价指标

评价指标主要是用来分析对研究对象进行观察及测量时所出现的差异的大小。１．标准差与变异系数通常计量资料用标准差与变异系数来分析，也可用复测相关系数和积差相关系数进行分析。

２．符合率与Kappa值对于计数资料可用符合率与Kappa值表示两次测量的一致程度。35

两位医生对１００张眼底图像结果判定的一致性比较

乙医生甲医生

合计轻或无视网膜病中或重度视网膜病

轻或无视网膜病４６（ａ）１０（ｂ）５６（ｒ１）中或重度视网膜病１２（ｃ）３２（ｄ４４（ｒ２）

合计５８（ｃ１）４２（ｃ２）１００（Ｎ）例2甲乙两位医生检查相同的眼底图像100张，检查结果列于下表36观察符合率又称观察一致率（observationagreement），Po表示，是指两次测量结果一致的人数（a+d）占受检人数(N)的百分比，用下式表示：观察一致率

依上表资料，观察一致率＝（46+32）/100×100%＝78%，说明甲乙两位医生对眼底图像结果判定一致的人数占受检人数的７８％。37

表示不同观察者测量同一组研究对象，或同一观察者不同时间重复测量同一组研究对象的一致性强度。Kappa值与观察一致率有所不同，它校正了机遇造成的结果判断相同（一致）对筛检试验一致性的影响。Po＝0.78；Pc＝（58*56/100+42*44/100）/100＝0.51Kappa＝（0.78-0.51）/（1-0.51）＝0.55Kappa值38（二）影响筛检试验可靠性的因素

研究对象的生物学差异

同一指标对同一受试者重复测量时，测量结果不一致的现象。

实验因素所致的差异实验所用的仪器、设备、试剂实验条件不稳定或等采用非同一批次试剂时，均可导致重复实验结果的差异。

观察者的差异由同一观察者或不同观察者对相同受试者的同一指标测量时，其结果会不一致。

筛检开始前，影响可靠性因素的充分估计仪器设备统一校准同批次试剂测量及检查步骤标准化工作人员严格培训及适宜的检查场所的选择

因素的影响被控制在最低限度。39三、收益

筛检试验的收益（yield）指应用筛检试验能发现多少原来未被发现的病人。（一）影响因素

人群患病率试验的灵敏度

重复筛检的次数40（二）预测值（predictivevalue）评价筛检试验收益的指标研究者与研究对象及临床医生与病人最关心的评价指标

１．预测值的计算及意义

阳性预测值（positivepredictivevalue）指试验真阳性人数占试验阳性人数的百分比，即试验阳性者中实际有病者的比例，表示筛检试验结果阳性者患病的可能性或概率。阴性预测值（negativepredictivevalue）。阴性预测值是指试验真阴性人数占试验阴性人数的百分比，即试验阴性者中实际无病者的比例，表示筛检试验结果阴性者未患病的可能性或概率。41阳性预测值＝62/224＝27.7％阴性预测值＝348/356＝97.8％

（１）用四格表资料进行计算，公式表示为：42

（２）通过患病率、灵敏度和特异度进行计算

根据Bayes定理，用公式表示为：43２．预测值与患病率的关系在筛检试验的灵敏度和特异度不变的情况下筛检试验的阳性预测值随着筛检人群患病率的升高而升高，阴性预测值随患病率的升高而降低似然比是患病者得到某一特定实验结果的概率和未患病者得到同一结果的概率之别44阳性似然比为正确判断阳性的可能性是判断错误的可能性的倍数—越大越好阴性似然比则是是错判阴性的可能性是正确判断阴性的可能性的倍数—越小越好45３．似然比（likelihoodratio）阳性似然比＝真阳性率/假阳性率＝灵敏度/（1－特异度）＝88.57/（100-68.24）＝2.79阴性似然比＝假阴性率/真阴性率＝（1－灵敏度）/特异度＝（100-88.57）/68.24＝0.1746筛检效果的评价

生物学效果评价卫生经济学效果评价47一、生物学效果评价

检出新病例的数量

检出的新病例越多，筛检的效果越好。用绝对数表示，也可用相对数表示，一般用患病率衡量检出的新病例的预后

早期发现、早期诊断、早期治疗的病例比自发就医的病例预后有不同程度的改善可用两人群的治愈率、转阴率、生存率的提高、病死率和死亡率的下降来反映和评价高危人群的疾病防制效果

比较筛检前后某病危险因素的暴露情况，某些危险人群疾病的控制情况。48二、社会经济效益评价

经济效益评价

卫生经济学的角度讲，一项好的筛检计划应符合效率高和经济廉价的原则。经济效益的评价方法有：成本效果分析cost-effectivenessanalysis实施筛检计划投入的费用及其获得的生物学效果的分析成本效益分析cost-benefitanalysis实施筛检计划所投入的费用及所获经济效益的比值成本效用分析cost-utilityanalysis筛检所投入的成本与取得的生命质量的改善情况之间的分析评价方法社会效益评价筛检的社会效益是指筛检给社会、人群的精神和健康所带来的益处。49三、联合试验提高灵敏度或特异度联合试验是指采用多个筛检试验检测一种疾病，达到提高筛检试验灵敏度或特异度的目的，以满足提高筛检试验真实性的需要。１．串联试验（serialtest）

也称系列试验，是指采用几种筛检方法检测疾病，只有全部检测均为阳性者才判为阳性，凡有一项检测结果为阴性即判为阴性。２．并联试验（paralleltest