给药方案设计与调整

第二节

临床给药方案设计与调整P39温州医科大学药理学教研室胡国新给药方案设计

一、单剂量给药方案根据参数和有效血浓求剂量，公式如下：静注D=CVd2t/t1/2

口服CVd(Ka-K)D=FKa(e-Kt-e-Kat)例1：某镇痛药t1/2=2h，Vd=100L，血浓低于0.1mg/L时痛觉恢复，为保持手术后6h不痛，求给药剂量D？解：将t1/2=2h，Vd=100L，C=0.1mg/L代入公式D=CVd2t/t1/2(1)得D=0.1×100×26/2=80mg

或采用下述公式

ktlogC=logC0-2.303kt（1）先求C0logC0=logC+2.303将k=0.693/2=0.3465h–1t=6hC=0.1mg/L=100ug/L代入得

0.3465×6logC0=log100+2.303C0=799.28ug/L（2）再求DD=C0Vd=799.28×100=79.9mg

口服

CVd(Ka-K)

D=——————————(2)

FKa(e-Kt-e-Kat)

例2：某口服药F=90%，Ka=1.0h-1,Vd=1.1L/kg，t1/2=50h。患者体重50kg,,

期望给药8h后血浓度仍维持0.6μg/mL，求给药剂量D？解：将k=0.693/50=0.01386h-1,F=0.9，Ka=1.0h-1,Vd=1.1×50=55L,C=0.6μg/mL，t=8h代入公式

CVd(ka-k)0.6×55（1-0.01386）32.543

得D=—————=———————————=———————=40.41mgFka(e-kt-e-kat)1×0.9(e-0.01386×8-e-1×8)1×0.9×0.8947

应给药40mg。二、多次给药方案

确定D、τ1根据Css(max)、Css(min)

最小有效剂量：Dmin=Css(min)Vd(eKτ-1)(3)

最大有效剂量：Dmax=Css(max)Vd(1-e-Kτ)(4)

维持剂量：D=[Css(max)-Css(min)]Vd

(5)ln[Css(max)/Css(min)]

给药间隔：τ=(6)K

负荷剂量：DL=DR1

累积因子：R=1-e-Kτ

当τ=t1/2时

11

累积因子：R===2logCcr0.5

所以DL=2D即首剂加倍(7)二、多次给药方案

若τ≠t1/2时,则应按公式计算。例3：某药静脉注射，已知t½=8h，Vd=140L。①若要求Css(max)≤5.0μg/mL,Css(min)≥2.5μg/mL,求最适D,τ和DL?②若要求Css(max)

＜5.5μg/mL,每8h给药一次，求D?③若注射剂量为400mg,欲使,Css(min)＞1.55μg/mL,求τ?解：①将Css(max)=5.0μg/mL,Css(min)=2.5μg/mL,Vd=140L，k=0.693/8=0.08663分别代入（5，6）式，得

D=[Css(max)-Css(min)]Vd=（5.0－2.5)×140=350mgln[Css(max)/Css(min)]ln（5.0/2.5)由于τ=t1/2τ=———————————=——————=8hK0.08663故DL=2D=700mg②将Css(max)=5.5μg/mL,Vd=140L，k=0.08663,τ=8h代入(4)Dmax=Css(max)Vd(1-e-Kτ)得

=5.5/ml×140×(1-e-0.08663×τ)=385mg若要求Css(max)

＜5.5μg,每8h给药一次，剂量应为385mg二、多次给药方案

若τ≠t1/2时,则应按公式计算。例3：某药静脉注射，已知t½=8h，Vd=140L。①若要求Css(max)≤5.0μg/mL,Css(min)≥2.5μg/mL,求最适D,τ和DL?②若要求Css(max)＜5.5μg/mL,每8h给药一次，求D?③若注射剂量为400mg,欲使,Css(min)＞1.55μg/mL,求τ?

解：③将Css(min)=1.55μg/mL,Vd=140L，k=0.08663,D=400mg代入式(3)D=Css(min)Vd(eKτ-1)得

400=1.55×140×(e-0.08663×τ-1)∴τ=13h

欲使,Css(min)＞1.55μg/ml,每12h给药400mg为宜二、多次给药方案2.根据（平均Css)设计给药方案当多次给药至稳态时：

FD/τ=Cls×平均CssCls=kVdFDFD平均Css.Vd.k.τ

平均Css=————τ=———————D=————————Vd.k.τ平均Css.Vd.KF

(1)(2)(3)

例4：患者体重50kg,,口服地高辛治疗欲维持血浓平均Css=1.44μg/l，已知t1/2=40h，Vd=6L/kg,F=0.80,若每天给药一次，求给药剂量D？解：将Css=1.44μg/l，Vd=6×50=300L，k=0.693/40，τ=24h代入

1.44×300×0.693/40×24

公式(3)得：D=————————————=224.5μg≈0.25mg0.8

临床每日维持量0.25mg二、多次给药方案

例5：普鲁卡因酰胺胶囊F=0.85,t½=3.5h,Vd=2.0L/kg。①若患者每4h口服一次，剂量为7.45mg/kg,求平均Css？②若要保持求平均Css为6μg/ml，每4h给药一次，求D?③若口服剂量为500mg,体重为70kg的患者，要维持平均Css为4μg/ml,求τ?

解：将已知各参数分别代入（1，2，3）式，得

FD0.85×7.45①平均Css=————=————————=4μg/mlVdkτ2×0.693/3.5×4

平均CssVdkτ6×2×0.693/3.5×4②D=—————————＝—————————=11.2mg/kgF0.85FD0.85×500③τ=________________=______________________________=4h

平均CssVdk4×2×70×0.693/3.5

3、静脉滴注给药方案确定（1）滴注剂量D(2)滴注速率K0

（3）负荷剂量DL

例6静脉滴注给药方案（适用恒速滴注一室模型）

4、按t1/2确定给药方案（1）据t1/2确定τ

适用大多数药，其优点：安全，因为不会造成体内很大累积（2）负荷剂量加倍条件：τ=t1/2

优点：迅速控制病情，达到有效血浓例：抗生素控制感染苯妥英钠控制心率失常给药方案的调整ClT(总清除率）=ClH(肝清除率）+ClR(肾清除率）Cl=K(消除速率常数）×Vd根据公式：平均Css=FD／（Vd×k×τ）如k减少，则平均Css增高，应减少D或加大τ，使平均Css不变

FDFD′k′调整D：————=—————得D′=——DVdkτVdk′τ′k（Ⅰ）

FDFD′k调整τ：————=—————得τ′=——τVdkτVdk′τ′k′（Ⅱ）一、肝功能障碍病人药动学变化与给药方案调整肝清除率ClH=Q(血流量）×E(肝提取率）血流限定性药物(肝提取率＞0.7）,其ClH主要取决于肝血流，首过效应明显。有：利多卡因、吗啡、哌替啶、普萘洛尔、硝酸甘油等。能力限定性药物(肝提取率＜0.3）,其ClH主要取决于肝内在清除率，首过效应小。有：氨苄西林、氯霉素、地西泮、泼尼松等。肝病时肝提取率下降，药物作用增强。首过效应明显的F增大（F=1-E)。如E从0.8降到0.4时F为3倍。临床肝功能试验不能反应肝提取率，要根据用药的利弊、用药经验和血药浓度监测来调整。肾衰的参数修正

一、Wanger法

K=Knr+KrK：药物一级消除速率常数Knr：非肾常数

Kr：肾常数

主要经肾消除的药物，通过测定肌酐清除率(Clcr)求K

Kr=αClcr

式中α为比例常数则K=Knr+αClcr

肾功能改变后Knr保持不变，

K’=Knr+αClcr’（Ⅲ）

Knr、α及正常K值可查表4-1得到。

Clcr可由血清肌酐浓度（Ccr）换算而得，常用经验公式男性Clcr=antilog(2.0080–1.19logCcr)

女性Clcr=antilog（1.8883–1.20logCcr)

肾衰的参数修正

将年龄、体重一并考虑的换算公式为：