肿瘤个体化治疗的前提与基础课件

肿瘤个体化治疗前提与基126.com2023/3/9目录为什么进行肿瘤个体化？肿瘤个体化治疗药物的相关靶标NCCN指南相关靶标介绍湘雅医学检验所齐鲁医院山东省分中心个体化医疗方向及前瞻科研方向2023/3/9为什么进行肿瘤个体化？2023/3/9CancerTypeBreastColonLung-Non-SmallCellEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months25-35%6-8months12-18months20-30%4-6months6-9months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsBiliary(Cholangioca)5-15%2-4months6-9months不同肿瘤类别药物疗效比较CancerPrinciplesandPracticeofOncology.6thEdition.DeVita,etal.NoSurvivalBenefitwithStandardChemoandConcurrentIressaINTACT1(Gem/Cis)Giaccone,JCO22:777-784,2004INTACT2(Pac/Carbo)Herbst,JCO22:735-794,2004Gefitinib500mg/dGefitinib250mg/dPlaceboGefitinib500mg/dGefitinib250mg/dPlaceboGOLrandkP=.6385FromDataofIPASS,2008益泽社群臻于至善

进行靶标检测！突变检测指导TKI靶向药物有意义超过60%的患者EGFR没有突变即使突变，30%的患者无效即使有效，大部分患者继发耐药EGFR检测与用药的现状与困惑EGFRE19/E21突变指导TKI的靶标，但是不够nonmutated/无突变mutated/突变Raf吉非替尼/厄洛替尼与EGFR通路西妥昔单抗与K-RAS通路伊马替尼与C-KIT靶向药物2008－ASCOK-RAS成为第一个结直肠癌靶向治疗的重要分子标志物Hotpoint!与西妥昔单抗的疗效密切相关！KRAStestingMutationrate41·2%PIK.E20.

testingMutationrateinKRAS/BRAF/NRASwild-type3·1%BRAFtestingMutationrateinKRASwild-type7·2%NRAStestingMutationrateinKRAS/BRAFwild-type4·8%RR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%LancetOncol2010;11:753–62结直肠癌患者基因突变检测与Erbitex(爱必妥)的疗效RR:41.2%KIT基因突变Heinrichetal.HumPathol2002;33:484.细胞膜细胞浆Exon9:18.1%Exon11:66.9%Exon13:1.6%Exon17:1.6%JuxtamembraneDomainTK1DomainTK2DomainKinaseInsertKITc-Kit基因突变检测预测伊马替尼敏感性c-Kit基因突变与无事件生存时间（率）单一靶标检测为药物选择适合的患者多通路并行检测靶标为患者选择适合的药物实现肿瘤个体化治疗的前提与基础是系列多靶标并行检测推荐在转移性大肠癌患者中常规检测K-RAS基因突变！美国FDA于2010年5月更新用药警示要求伊立替康的生产企业必须在说明书中标注出如下警示语，“UGT1A1*28突变性纯合子和突变性杂合子在使用伊立替康时发生4度粒细胞减少等严重不良反应的风险显著增加，警示医生和病人使用该药时需调整降低起始剂量，以避免可能的不良后果”。36靶向药物与靶标关系靶向药物肿瘤类型检测项目指标最佳疗效分型疗效吉非替尼(易瑞沙)厄洛替尼(特罗凯)埃克替尼非小细胞肺癌EGFR体细胞突变检测（18,19,21外显子突变）突变EGFR突变/KRAS野生/EML4-ALK无转位的类型疗效最佳有效野生无效EGFR体细胞突变检测（T790M）突变无效野生有效KRAS体细胞突变检测（2,3外显子突变）突变无效野生有效EML4-ALK体细胞突变检测无转位有效转位无效西妥昔单抗（爱必妥）帕尼单抗（维克替比）结直肠癌KRAS体细胞突变检测（2,3外显子突变）突变KRAS野生/BRAF野生/PIK3CA野生的疗效最佳无效野生有效BRAF体细胞突变检测（15外显子突变,T1799A）突变无效野生有效PI3KCA体细胞突变检测(9,20外显子突变)突变无效野生有效37靶向药物靶向药物肿瘤类型检测项目指标最佳疗效分型疗效伊马替尼（格列卫）胃肠间质瘤C-Kit体细胞突变检测(9外显子突变)突变C-kit第11外显子突变/PDGFRA突变的疗效最佳无效野生有效C-Kit体细胞突变检测(11外显子突变)突变有效野生无效PDGFRA体细胞突变检测(D842V)突变有效野生无效伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼慢性粒细胞白血病ABL体细胞突变检测(T315I)突变无T315I突变的疗效最佳无效野生有效索拉非尼肝癌VEGFR2基因表达量检测高VEGFR2表达水平高/PDGFR表达水平高的疗效佳有效低无效PDGFR基因表达量检测高有效低无效铂类：ERCC1BRCA1紫杉类：TUBB3STMN15-FU类：TYMS吉西他滨：RRM1依托泊苷：TOP2A化疗药物mRNA水平的敏感性靶标3/9/2023mRNA表达水平与药物的关系药物检测项目指标内容疗效依托泊苷TOP2A基因表达量检测高疗效好低差MDR1基因表达量检测高疗效差低好紫杉类TUBB3基因表达量检测高疗效差低好STMN1基因表达量检测高疗效差低好培美曲赛TYMS基因表达量检测高疗效差低好吉西他滨RRM1基因表达量检测高疗效差低好长春碱类TUBB3基因表达量检测高疗效差低好STMN1基因表达量检测高疗效差低好高好铂类ERCC1基因表达量检测低疗效好高差BRCA1基因表达量检测低好高差3/9/2023

铂类ERCC1（C118T）

基因多态性检测

C/C疗效

好

C/TorT/T—XRCC1(R399Q)基因多态性检测

R/R疗效

好

R/QorQ/Q—GSTM1基因多态性检测

缺失

疗效

好

无缺失

—GSTP1（I105V）

基因多态性检测

I/I疗效

—I/VorV/V好

氟尿嘧啶类TYMS（2R/3R）

基因多态性检测

2R/2Ror2R/3R疗效

好

3R/3R差

DPYD(IVS14+1G>A)基因多态性检测

G/G毒副作用

不明显

G/A大

A/A很大

MTHFR(C677T)基因多态性检测C/CorC/T疗效—T/T好基因多态性与药物的关系3/9/2023培美曲赛TYMS（2R/3R）

基因多态性检测

2R/2Ror2R/3R疗效

好

3R/3R差

紫杉类CYP2C8（R139K,K399R）

基因多态性检测

139R/399K毒副作用

不明显

139K/399R大

伊立替康

UGT1A1(启动子区TA)基因多态性检测

6/6TA疗效

毒副作用

疗效好，毒副作用不明显

6/7TAor7/7TA毒副作用大

依托泊苷

CYP3A4（A13989G）

基因多态性检测

A/AorA/G毒副作用

不明显

G/G大

UGT1A1(启动子TA)基因多态性检测

6/6TA毒副作用

不明显

6/7TAor7/7TA大

3/9/2023蒽环类

GSTP1（I105V）

基因多态性检测

I/I疗效

—I/VorV/V好

MDR1（C3435T）

基因多态性检测

C/CorC/T疗效

—T/T好

甲氨喋吟

MTHFR(C677T)基因多态性检测

C/CorC/T毒副作用

不明显

T/T大

巯嘌呤类

TPMT(A719G)基因多态性检测

A/A毒副作用

不明显

A/G大

G/G很大

环磷酰胺

CYP2C9(C430T)基因多态性检测

C/CorC/T疗效

—T/T差

CYP2C9(A1075C)基因多态性检测

A/AorA/C疗效

—C/C差

3/9/2023替莫唑胺

MGMT基因表达量检测

高

疗效

差

低

好

MGMT基因甲基化检测

非甲基化

疗效

差

甲基化

好

丝裂霉素

NQO1(C609T)基因多态性检测

C/C疗效

好

C/TorT/T差

NQO1(C465T)基因多态性检测

C/C疗效

好

C/TorT/T差

来曲唑

阿那曲唑CYP19A1（rs4646）

基因多态性检测G/G疗效

差

G/T,T/T好

CYP19A1（rs10046）

基因多态性检测G/G疗效

好

G/A,A/A差

他莫西芬

CYP2D6*3A>Del基因多态性检测

A/A,A/Del疗效

好

Del/Del差

CYP2D6*4A>G基因多态性检测

A/A,A/G疗效

好

G/G差

CYP2D6*10C/T基因多态性检测

C/C,C/T疗效

好

T/T差

依立替康UGT1A1表达可变，不同患者间SN-38糖化反应速率相差最高达50倍

JClinOncol.2010;28:3227-3233.(IF=18.960)结直肠癌三个化疗方案与药物基因组学之间的关系IFL：fluorouracil(FU)+irinotecan(IRN)氟尿嘧啶+伊立替康FOLFOX:FU+oxaliplatin氟尿嘧啶+奥沙利铂IROX:IRN+oxaliplatin伊立替康+奥沙利铂IFL和IROX方案的血液毒性发生率在WW、WM和MM中逐渐增加尤其是IROX方案的有效率在WW、WM和MM中逐渐降低齐鲁医院药物监测中心

心血管疾病防治新药临床评价研究技术平台建设-科技部批准立项（800万），另有山东省、齐鲁医院0.5、0.25配套资金国家新药研发大平台新药临床评价技术平台-山东省科技厅批准立项300万中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会已获国家民政部、国家科协批准，拟于年内召开成立大会2011、8、28成立中南大学湘雅医学检验中心（临床药理所）齐鲁医院山东省分中心筹建山东个体化治疗中心1、建立个体化治疗咨询门诊2、建立患者的治疗档案3、建立每类疾病的治疗跟踪档案4、建立患者治疗信息的反馈档案5、总结治疗数据给临床提供发表文章依据3/9/2023齐鲁医院筹建

药物基因组院士工作站3/9/2023遗传药理学亚洲示范实验室

国家重点学科

国家创新技术服务平台

遗传药理学湖南省重点实验室

PGENI亚洲中心教育部工程研究中心国家药品临床研究基地卫生部临床药理学国家培训中心湖南省个体化用药咨询指导中心国家科技重大专项药物安全性评价关键技术平台

863重点项目GWAS和PGx研究平台

湘雅医学检验所技术平台PharmacogeneticsForEveryNationInitiative把PGt/PGx知识的普及和应用纳入公众健康决策过程运用PGt/PGx提供医疗服务提供地区性设施和平台覆盖104个国家,78%世界人口3/9/2023医院检测流程

√申请填写《用药基因诊断知情同意书》。备注：降低医生的治疗风险。√申请填写《肿瘤个体化用药基因诊断申请单》。备注：为了累计患者治疗数据，以及跟踪反馈治疗信息，便于发表文献提供依据。√扣费病房：在临时医嘱输入所检测的项目并扣费门诊：医生开单后，患者到药物监测中心划价以后交费。√取标本相关医生或药物检测中心告知患者标本收集方法患者自行将标本送到药物检测中心检测。√检测报告病房：药物检测中心人员送到科室。门诊：7个工作日到药物检测中心去拿。3/9/2023检测项目内容价格标本报告时间靶向药物(体细胞突变)1.EGFR(E18/19/20/21)2.KRAS(E2/E3)3.BRAF4.PI3K(E9/E20)每项1800元石蜡组织/新鲜组织/穿刺组织/咬合组织/标本收到后7个工作日药物基因多态性铂类：

XRCC1/GSTP1紫杉类：CYP1B1/MDR15-FU类：MTHFR/DPYD伊立替UGT1A1/SLCO1B1吉西他滨：CDA每项600元血液(EDTA抗凝血3ML)标本收到后7个工作日mRNA表达水平ERCC1/BRCA1TYMS/RRMTUBB3/STMN1TOPA每项1200元石蜡组织/新鲜组织/穿刺组织/咬合组织/（5微米，10张，卷片）标本收到后7个工作日收费标准3/9/2023真正的个体化治疗方案1、mRNA表达水平来筛选敏感有效的药物2、同时筛选药物的基因多态性：有效治疗药物的剂量及控制药物治疗的毒副作用3、多靶标并行检测筛选患者适合的药物，不是药物来筛选患者。3/9/2023肿瘤个体化治疗解决方案药物检测内容临床用药铂类ERCC1、BRCA1mRNA表达水平低表达敏感，疗效好，ERCC1基因多态性突变加量，加剂量或换药GSTP1基因多态性非突变加剂量氟类卡培他滨培美曲塞TYMSmRNA表达水平低表达敏感，疗效好DPYD基因多态性突变型，毒副作用显著慎用或换药TYMS基因体细胞突变突变型，毒性增加，慎用或换药MTHFR基因多态性突变型，疗效好吉西他滨RRM1mRNA表达水平低表达，敏感，疗效较好CDA基因多态性突变副作用大，减少用药剂量紫杉类多西紫杉醇长春碱类TUBB3、STMN1mRNA表达水平低表达敏感，疗效好CYP1B1基因多态性突变疗效低，加量MDR1基因多态性突变致毒性增强减少剂量，突变致疗效增强使用该药依托泊苷蒽环类TOPmRNA表达水平低表达疗效差，不敏感GSTP1基因多态性非突变建议加大剂量伊立替康UGT1基因多态性突变型毒副作用显著，慎用伊立替康SLCO1B1基因多态性突变毒副作用大，降低剂量氨甲喋呤MTHFR基因多态性突变毒副作用增加，减少剂量或换药环磷酰胺异环磷酰胺CYP2C9基因多态性前体药物，突变*3活性低，敏感疗效低，加剂量CYP2C19基因多态性前体药物，突变酶活性低血药浓度高，副作用大巯嘌呤类TPMT基因多态性突变剂量减少，疗效好，正常剂量毒副作用大甲地孕酮HER2蛋白表达水平高表达不敏感，慎用或换药六甲嘧胺CA-125蛋白表达水平浓度0-10u/ml疗效好，延长生存期来曲唑阿那曲唑CYP19A1基因多态性突变疗效好，野生型差HER2蛋白表达水平高表达不敏感，慎用或换药他莫西芬CYP2D6基因多态性突变型，毒副作用显著，减少剂量SULT1A1基因多态性突变药效低，加剂量或换药吉非替尼厄洛替尼埃克替尼EGFRmRNA表达水平低表达，不敏感，疗效较差EGFRE18/E19/E21基因体细胞突变突变，敏感，疗效较好EGFRE20、KRASE2/E3、PIK3CAE9/E20基因体细胞突变突变，耐药，疗效较差西妥昔单抗尼妥珠单抗帕尼单抗EGFRmRNA表达水平低表达，不敏感，疗效较差KRASE2/E3、BRAF、PIK3CAE9/E20基因体细胞突变突变耐药，疗效较差贝伐单抗舒尼替尼索拉非尼VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3mRNA表达水平低表达，不敏感，疗效较差PDGFRβmRNA表达水平低表达，舒尼替尼/索拉非尼治疗不敏感，疗效较差伊马替尼舒尼替尼索拉非尼KITmRNA表达水平低表达，不敏感，疗效较差KITE9基因体细胞突变突变对伊马替尼（800毫克/天）治疗，疗效较好KITE11基因体细胞突变突变对伊马替尼疗效好；用舒尼替尼疗效差KITE13基因体细胞突变突变型对伊马替尼治疗，疗效较好KITE17基因体细胞突变突变型对伊马替尼/舒尼替尼治疗，疗效较差PDGFRαE12基因体细胞突变突变型对伊马替尼/舒尼替尼治疗，疗效较好PDGFRαE18基因体细胞突变突变型对伊马替尼/舒尼替尼治疗，疗效较好

PDGFRαE18D842V基因体细胞突变突变型对伊马替尼治疗，疗效较差曲妥珠单抗HER2/NEU、PTENmRNA表达水平低表达，不敏感，疗效较差PIK3CAE9/E20基因体细胞突变突变不敏感，疗效较差拉帕替尼HER2/NEUmRNA表达水平低表达，不敏感，疗效较差贝伐单抗VEGFR1，2mRNA表达水平高表达敏感，明显提高生存期VEGF蛋白浓度高表达预后差，药物敏感EGFR突变检测报告KRAS基因突变检测报告建设国家级前沿的肿瘤重点专业科室的