喹诺酮类药物抗菌作用、作用机制、临床应用

喹诺酮类药物概述1抗菌特点2常用喹诺酮类药物3目录一、概述喹诺酮类药物人工合成的具有4-吡啶酮基本母核的抗菌药物。

概述喹诺酮类药物喹诺酮基本结构上引入氟原子，脂溶性增加，口服血药浓度高，体内分布广；抗菌谱扩大，抗菌活性增强，对G-杆菌作用强，尤其对铜绿假单胞菌、耐药金葡菌；不良反应减少。如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。仅对肠杆菌科（大肠杆菌、痢疾杆菌）等少数革兰阴性杆菌有效，抗菌活性低、口服吸收差，副作用多，已淘汰。第一代：萘啶酸（1962年）第二代：吡哌酸（PPA，1973年）抗菌谱较第一代有所扩大，抗菌作用较强，但只对革兰阴性菌有抗菌作用，不良反应减少。主要用于尿路感染和肠道感染。第三代：氟喹诺酮类（1978年）第四代：新氟喹诺酮类（上世纪90年代）莫昔沙星、加替沙星等。特点：吸收快、分布广、长效，抗菌谱进一步扩大（厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体）。发展简史氟喹诺酮类诺氟沙星(norfloxacin)依诺沙星(enoxacin) 环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin) 芦氟沙星(rufloxacin)司帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin）莫西沙星（moxifloxacin）注：氟喹诺酮类均采用“-oxacin”命名，我国音译为“沙星”。代表药物吸收：给药途径广（口服、注射均可）吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率>80%分布：生物利用度较高，组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度。消除：主要以原形经肾排泄，如氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等，尿中浓度高；环丙沙星、培氟沙星尿中排出较少。氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中的浓度远远超过血药浓度。喹诺酮类【体内过程】二、抗菌特点1.抑制DNA回旋酶：G-菌作用靶点抑制DNA回旋酶（拓扑异构酶Ⅱ）的A亚单位，干扰酶的切割与连接功能，阻止DNA复制，达到杀菌作用。喹诺酮类【抗菌机制】2.抑制拓扑异构酶Ⅳ：G+菌作用靶点拓扑异构酶Ⅳ抗菌机制：抑制细菌DNA回旋酶（G-菌）和拓扑异构酶IV（G+菌），阻碍DNA合成而杀菌。真核细胞中不含DNA回旋酶，对细菌选择性高；对哺乳动物的拓扑异构酶影响小，对人体毒性低。喹诺酮类【抗菌机制】喹诺酮类1细菌DNA回旋酶基因突变，亲和力降低2细菌胞质膜对药物通透性降低3细菌胞质膜主动外排系统高表达，对药物泵出增多【耐药机制】喹诺酮类第三代特点：①对G-菌作用强：球菌、杆菌均有效G-杆菌：肠杆菌(埃希菌、志贺菌、沙门菌)、流感杆菌、军团菌、铜绿假单胞菌(环丙沙星最有效)G-球菌：淋球菌、脑膜炎球菌②对G+菌作用较强：金葡菌，链球菌、肠球菌③对结核杆菌、衣原体、支原体也有一定作用④部分对厌氧菌有一定作用第四代特点：①保留，②③④增强抗菌特点：广谱，静止期杀菌药【抗菌谱】用于敏感菌所致呼吸系统、肠道和胆道、泌尿生殖系（前列腺炎）及骨髓、骨关节、皮肤软组织等部位感染。对伤寒、副伤寒可作为首选；可代替大环内酯类药治疗军团菌、支原体及衣原体感染；替代β-内酰胺类治疗全身感染。

喹诺酮类【临床应用】泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染TB：氧氟沙星、环丙沙星、左氧沙星、（二线药）铜绿假单胞菌：氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星其他：骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星）喹诺酮类【临床应用】1.胃肠反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等，一般可耐受。2.神经系统反应：①中枢：失眠、头痛、头晕，严重出现幻觉、谵妄、精神错乱、诱发癫痫等。机制：抑制GABA与受体结合。有癫痫病或精神病史的患者不宜用。②周围神经：四肢疼痛、发热、麻木或虚弱等。3.过敏反应：发热、寒战、乏力等，严重引起过敏性休克。4.皮肤损害：光敏反应、剥脱性皮炎、大疱性皮疹等。用药期间避免日光或紫外线直接照射。5.软骨损害：多种幼龄动物实验证实，药物可损伤负重关节的软骨；临床发现儿童用药后可出现关节肿胀、疼痛。孕妇、哺乳妇和18岁以下儿童不宜用。6.心脏毒性：少见但严重，主为Q-T间期延长引发的尖端扭转性室速、室颤等。7.其他：①肌腱炎、肌腱断裂。②肝、肾毒性（转氨酶增高、间质性肾炎）。③致畸。④血糖紊乱、静脉炎等。喹诺酮类【不良反应】三、常用喹诺酮类药物第一个含“F”喹诺酮类。F为35~45%，血浓度较低。对G-、G+（金葡菌）有抗菌活性，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、分枝杆菌无效。主要用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般。诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）特点F为60%~80%，仅比诺氟沙星高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌作用最强（体外抗菌活性）：如大肠、痢疾、流感、铜绿假单胞菌等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效。对厌氧菌不敏感。用于胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，治疗伤寒及抗TB的二线药环丙沙星特点F比诺氟沙星高1倍，抗菌作用比诺氟沙星强。口服生物利用度95%，分布广，肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）。用于泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等。治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药。氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）特点为氧氟沙星的左旋异构体。抗菌谱同氧氟沙星，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍。用于敏感菌所致的各种急、慢性感染，为耐青霉素肺炎链球菌感染的首选药物之一。不良反应少。左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）特点第四代氟喹诺酮类药物，1999年首次在德国上市，2002年在我国上市。