药理学(山东大学)12.第十二章-镇静催眠药

第十二章镇静催眠药

这类药物在小剂量时仅轻度抑制中枢神经系统,使病人的情绪安静,此时称为镇静药(sedatives);在较大剂量时则引起近似生理性睡眠,称为睡眠药(hypnotics)。所以，两者之间没有明显的界限,只是所用剂量不同而已。该类药物统称为镇静催眠药。常用药物主要有苯二氮卓类(benzodiazepines)和巴比妥类(barbiturates)。第一节苯二氮卓类本类药物化学结构都属于苯二氮卓衍生物,包括地西泮(diazepam,安定)、氟西泮(氟安定,flurazepam),氯氮卓(利眠宁,chlordiazepexide),硝西泮(硝基安定，nitrazepam),奥沙西泮(oxazepam)和三唑仑(triazolam)等。[药动学]口服吸收迅速而完全。由于脂溶性高,静注后迅速进入脑组织,但随即再分布到脂肪组织,故静注后作用快而短暂。进入血液后与血浆蛋白结合率较高,如地西泮的血浆蛋白结合率可高达99%。主要经肝药酶代谢,主要代谢产物去甲地西泮(nordiazepam,去甲安定)及去甲羟地西泮(去甲羟安定)仍具有药理活性,然后与葡萄糖醛酸结合由尿中排出。长期用药其药物及活性代谢物在体内有蓄积,应予注意。肝功能不良者,老年人及同时饮酒者可使半衰期延长,应注意减量。2.催眠作用:可缩短睡眠诱导(入睡)时间,延长睡眠持续时间。由于对快动眼睡眠时相(REM)影响较小,停药后代偿性反跳现象较轻,在临床上用的较多,已基本上取代了巴比妥类传统的催眠药。3.抗惊厥作用和抗癫痫作用:有很强的抗惊厥作用,可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性惊厥。静脉注射地西泮则是治疗癫痫持续状态的首选药。4.中枢性肌松作用:在动物实验中,该类药物对猫去大脑僵直有明显肌肉松弛作用,对人类大脑损伤所致肌肉痉挛也有缓解作用。临床上可用于缓解中枢神经病变(如脑血管意外,脊髓损伤等）及局部病变(如局部关节病变,腰肌劳损等）引起的肌肉强直或肌肉痉挛。[作用机制]现已证明,该类药物是通过与脑内存在的苯二氮卓受体特异性结合而发挥作用。苯二氮卓类受体以大脑分布最多,其次为边缘系统与中脑,脑干和脊髓中分布较少,这种分布与-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体基本一致,两种受体都位于抑制性神经元的突触后膜上,空间上相距很近,可以互相影响。GABA受体与CL-通道相偶联,是CL-通道的门控受体,当GABA与受体结合后,CL-通道开放,CL-内流,使神经细胞超极化,产生抑制性效应(见图:GABAA受体-氯离子通道大分子复合物模型)。地西泮等与苯二氮卓受体结合后,通过促进GABA与GABAA受体结合而使CL-通道开放的频率增加,使更多的CL-内流,从而产生多种中枢性抑制作用。[不良反应]

口服毒性小,安全范围大,连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应;大剂量偶致共济失调、手震颤、皮疹、白细胞减少等,静注过量可致昏迷和呼吸抑制。大剂量应用亦可产生耐受性、习惯性和成瘾性,但与巴比妥类相比发生率要低。同时饮酒或与其它中枢抑制剂(如巴比妥类、吗啡等)合用可显著增强毒性。第二节巴比妥类[构效关系]巴比妥类是巴比妥酸的衍生物(见结构图),巴比妥酸本身无镇静催眠作用,但其第5位碳(C5)上的两个氢被其他基团取代后则成为具有催眠作用的巴比妥类药物(见表:常用巴比妥类药物构效比较)。(1)以短链烃基(C2H5,C2H5)取代后为巴比妥,由于脂溶性较低,则起效慢,作用维持时间长。一般而言,作用的强度、快慢,持续时间长短与其脂溶性有关。(2)若有苯环取代,如苯巴比妥,则具有抗癫痫作用。

(3)如取代基侧链较长,有分支或双键,则脂溶性高,作用强而短,如戊巴比妥,异戊巴比妥和司可巴比妥。(4)若6位碳(C6)上的氧被硫(S)取代生成硫喷妥,脂溶性更高,则作用更快、强而短,可用作静脉及诱导麻醉剂。

[药动学]

1吸收、分布:口服或肌肉注射都易吸收,吸收后迅速分布,进入脑组织的快慢主要取决于脂溶性高低。如硫喷妥脂溶性高,静注后立即到达脑组织而生效,但存在着再分布(由脑组织迅速转移到骨骼肌和脂肪组织),所以起效快,消失亦快(维持时间短)。2.蛋白结合:亦与脂溶性有关。脂溶性高则蛋白结合率,如硫喷妥结合率为80%,而巴比妥仅为5%。3.消除(代谢+排泄):脂溶性高的药物主要消除方式为肝药酶代谢,作用维持时间短;而脂溶性低的巴比妥类则大部分以原型经肾脏排泄,由于排泄慢,作用维持时间较长。巴比妥类为弱酸性药物,如使尿液碱化(如服用碳酸氢钠(小苏打))则使药物的解离度增大,脂溶性降低,肾小管再吸收减少,促进药物的排泄,是解救巴比妥类药物中毒的重要措施之一。[作用原理]

正常情况下,脑干网状上行激活系统发放冲动维持大脑的觉醒状态,巴比妥类抑制该结构而对中枢产生抑制作用。现代研究认为，巴比妥类作用机制亦是激动GABAA受体，增加CI-内流，产生抑制效应；抑制谷氨酸介导的除极化，产生中枢性抑制作用。与苯二氮卓类不同之处在于：①巴比妥类只需α和β亚单位而不需γ亚单位；②巴比妥类通过延长CI-通道开放时间而增强CI-内流，苯二氮卓类则通过增加CI-通道开放频率而增强CI-内流。③麻醉剂量巴比妥类可抑制电压依赖性Na+通道和K+通道，抑制神经元高频放电，在无GABA时也能直接增加CI-内流。[作用与用途]

巴比妥类的中枢抑制程度与剂量有关。一般而言,小剂量镇静,中剂量催眠,大剂量抗惊厥,过量中毒则麻痹延脑呼吸中枢导致病人死亡。

1.镇静催眠:小剂量(1/4～1/3催眠量)苯巴比妥可用于焦虑不安、烦躁、甲亢、高血压等患者,产生镇静。催眠常选用中、短效的巴比妥类,如司可巴比妥或异戊巴比妥,能缩短入睡时间,减少觉醒次数,延长慢波睡眠时间,但相对缩短快波睡眠。快波睡眠约占整个睡眠时间的1/4,梦境多在此相发生,如长期用药后停药,快波睡眠时相可代偿,造成‘反跳性’地显著延长,伴有多梦,促使患者继续用药,从而引起对巴比妥类的依赖性甚至成瘾。

2.抗惊厥、抗癫痫:大剂量时有抗惊厥作用,可用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药中毒引起的惊厥。另外,具有苯环的苯巴比妥可用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。

3.麻醉及麻醉前给药:硫喷妥钠作静脉麻醉或诱导麻醉用;苯巴比妥或戊巴比妥可作为麻醉前给药,以消除患者手术前的精神紧张。

4.预防新生儿高胆红素血症及脑核性黄疸:苯巴比妥是一肝药酶诱导剂,可诱导葡萄糖醛酸转移酶的产生,使胆红素与葡萄糖醛酸结合形成结合型胆红素,极性增强,随胆汁排泄增多,因而能预防高胆红素血症脑核性黄疸发生。对前一胎发生过母子Rh+不和,出现过新生儿溶血症的孕妇,可在预产期前两周连续服用苯巴比妥具有预防作用。

5.近年来研究证明,巴比妥类对大脑有保护作用,对脑部缺血性病变有一定治疗作用。[不良反应]

1.后遗作用:服用催眠剂量后，次晨可出现头晕、无力、困倦、恶心、呕吐等后遗症状,服用较小剂量可减少这些反应的发生。2.耐受性:连续用药后,作用逐渐减弱,只有增加剂量才能达到原来的药效水平。原因有两方面:(1)药动学因素:诱导肝药酶,使本身代谢加快,药效降低;(2)药效学因素:中枢对药物产生适应性,增加剂量才能产生同样的抑制。这种病人催眠量增加,但致死量并不增加,治疗指数(LD50/ED50)降低,应予注意。

3.依赖性:长期应用,部分病人可产生依赖性。(1)精神(心理)依赖性(习惯性):不服药感到难受,精神痛苦,但无具体的躯体症状,即只有主观症状,无客观表现;(2)躯体(生理)依赖性(成瘾性):长期应用停药后除精神上难受外,还有具体的躯体症状,即产生戒断症状:失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕,甚至惊厥,再次用药后立即消失。因而巴比妥类目前临床上很少使用,已为苯二氮卓类所取代。

4其他:

(1)过敏反应:有过敏史的病人,用药后可出现皮疹、红斑性皮炎、粒细胞减少等,偶有剥脱性皮炎等严重过敏反应;(2)少数病人(尤其老年人)可有特异质反应:不是抑制,而是兴奋,类似醉酒;(3)催眠剂量时对呼吸中枢有轻度抑制作用,因此严重肺功能不全、颅脑损伤、支气管哮喘及合用其它中枢抑制药的病人应慎用或禁用;(4)中、短效的巴比妥类主要在肝脏代谢,肝功能不全或合用肝药酶抑制剂者要慎用或减量;(5)苯巴比妥主要由肾脏排出,肾功能不全者易引起中毒,应慎用。[药物相互作用]巴比妥类为肝药酶诱导剂,除加速自身代谢产生耐受现象外,还可加快其它药物的代谢,即酶促作用,如肾上腺皮质激素、双香豆素、地高辛、四环素等,使药效降低,称为交叉耐受现象;反之,如停用巴比妥类,上述药物过度敏感,疗效增强甚至中毒,称为停药敏化现象,联合用药时应予注意。[急性中毒及解救]

一次吞服大量或静脉注射过量过快,都可引起急性中毒,表现为昏迷,呼吸抑制,血压下降,心动过速,皮肤发绀,体温降低,瞳孔缩小,反射减弱或消失。抢救措施主要是对症处理和支持疗法,以维持呼吸和循环功能;包括洗胃、导泄,使用碳酸氢钠碱化尿液及利尿剂强迫利尿以加速排泄,以及其它一些对症处理措施。第三节其它镇静催眠药水合氯醛[体内过程]口服易吸收,主要在肝脏还原成中枢抑制作用更强的三氯乙醇(CCL3CH(OH)2→CCL3CHOH),然后与葡萄糖醛酸结合随尿排出。口服10%溶液一般于15分钟起效,1小时后作用达高峰,维持6～8小时。[作用与用途]

催眠作用快速可靠,可引起接近正常的生理睡眠,不缩短快波睡眠时相,无后遗作用,临床上主要用于(1)催眠:特别是顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠;(2)抗惊厥:可用于对抗破伤