回本溯源立足诊疗-关注重症肺部感染治疗的三个角终稿加解说词

回本溯源立足诊疗——关注重症肺部感染治疗的三个角终稿加解说词第1页/共35页肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）第2页/共35页肺炎是ICU常见的感染性疾病，病死率高11.ZhangY,etal.IntJInfectDis.2014Dec;29:84-90.对2007-2012年间的344篇文献进行系统回顾与荟萃分析，结果显示我国ICU-肺炎病死率高达37.4%以上，相关诊疗措施亟待改善。第3页/共35页G-菌是肺炎的主要病原体，占所有病原体的80.8%。细菌，尤其是G-菌，是引起肺炎的主要病原体22.杨青,等.中国感染与化疗杂志,2013,13(5):357-64.第4页/共35页3.WatererGW,etal.AmJRespirCritCareMed.2011Jan15;183(2):157-64.4.DelacherS,etal.JAntimicrobChemother.2000Nov;46(5):733-9.患者药物病原体回本溯源，立足诊疗始终从三个角度关注肺炎患者的治疗3,4细菌-患者：病人特征及疾病严重程度的分层，是否危及生命细菌-药物：是否存在MDR感染风险药物-患者：是否遵循PK/PD的原理用药第5页/共35页肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）第6页/共35页评分模式：PSI&CURB-651重症肺部感染的识别中华医学会呼吸病学分会：重症肺炎诊断标准2中国医师协会专家共识：重症肺炎（ICU）的标准3第7页/共35页CAP和HAP患者风险评估8,9评分标准PSI8CURB-659优点可很好的区分患者应接受门诊治疗还是住院治疗简单易行缺点不宜在临床急诊开展对区分普通CAP与重症CAP是否需要ICU监护治疗存在一定缺陷建议标准采用PSI联合CURB-65评分标准。将PSII、II级归为门(急)诊治疗，PSIIII级归为短期留观住院治疗，PSIIV、V级归为入院治疗。CURB-65评分为2分时归为入院治疗评分，3分时归为ICU治疗。8.FineMJetal.NEnglJMed.1997Jan23;336(4):243-50.9.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-382.执行建议——根据各种评分标准，评估患者是否为重症肺炎临床医生可采用CUBR-65评价标准快速评估肺炎患者病情有条件的情况下，可联合参考CUBR-65与PSI评价标准评估患者疾病严重情况，及时采取有效的处理措施第8页/共35页呼吸频率≥30次/分PaO2/FiO2≤250多叶、段性肺炎意识障碍/定向障碍氮质血症(BUN≥20mg/dL,7mmol/L)白细胞减少症(WBC≤4000/uL)血小板减少症(PLT≤100,000/uL)低体温(中心体温﹤36℃)低血压，需要积极的液体复苏气管插管机械通气脓毒性休克，需要血管活性药物重症肺炎（ICU）的标准1111.中国医师协会急诊医师分会.中国急救医学,2011,31(10):865-967.

——根据中国医师协会急诊医师分会专家共识诊断标准：或A满足1条主要标准B满足3条次要标准主要标准次要标准第9页/共35页1重症肺炎患者治疗策略：降阶治疗12,1312.AmericanThoracicSociety,etal.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.13NiedermanMS.CurrOpinCritCare.2006Oct;12(5):452-7.定向窄谱抗生素治疗根据微生物培养结果，从广谱治疗转向窄谱治疗起始经验性广谱抗生素的充分治疗2获得可靠的细菌培养和药敏结果后，及时换用有针对性的窄谱抗菌药物降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生包括治疗适当和治疗充分两个方面为达到充分治疗的目的不仅需要使用正确的抗生素，而且需要合理的剂量、疗程、给药途径，感染部分较高的穿透力，必要时可联合治疗第10页/共35页指南推荐：重症肺部感染治疗的抗生素选择14,15指南推荐第4代头孢菌素头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南和亚胺培南等），以及BL/BLI类（哌拉西林/他唑巴坦等）单一或联合给药为目前治疗重症CAP、NP的主要方案。14.BodmannKF.Chemotherapy.2005Aug;51(5):227-33.15.WilkeM,etal.InfectDrugResist.2013Dec18;7:1-7.第11页/共35页PSI与CURB-65评分模式、中华医学会呼吸病学分会指南•重症肺炎标准、中国医师协会专家共识•重症肺炎（ICU）标准，是我国目前评估肺炎患者疾病严重程度的三大标准重症肺部感染患者治疗应遵循降阶策略，即起始经验性治疗应选择广谱抗生素进行充分治疗，此后根据培养结果，定向窄谱抗生素治疗第四代头孢、碳青霉烯类和酶抑制剂为指南所推荐治疗重症CAP、NP的一线药物小结患者疾病严重程度的评估对于患者治疗方式及药物选择具有重要指导意义！第12页/共35页肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）第13页/共35页细菌耐药已成为全球关注的焦点17-19美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划18在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1717.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8):1079-81.18.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.03.19.WHO.2014年全球耐药报告.drugresistancedocumentssurveillancereportenWHO：近三十年以来，无主要新型抗生素上市19氟诺喹酮无新型抗生素上市抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性”——奥巴马第14页/共35页MDR菌感染的VAP&NP存活率显著降低20,2120.TedjaR,etal.AmJInfectControl.2014May;42(5):542-5.21.MicekST,etal.CritCare.2015May6;19:219.

MDR-菌感染的肺炎vs.非MDR-菌肺炎的存活率显著降低MDR-/非MDR-铜绿假单胞菌NP死亡率比较第15页/共35页MDR菌感染的ICUAP存活率显著降低，且耐药程度越高，存活率越低2222.Martin-LoechesI,etal.JInfect.2015Mar;70(3):213-22.第16页/共35页G-菌是导致HAP、VAP和HCAP的常见致病菌肺部感染的G-耐药菌以铜绿假单胞菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌和不动杆菌属为主肺部感染的主要耐药菌12,20,23,2412.AmericanThoracicSociety,etal.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.20.TedjaR,etal.AmJInfectControl.2014May;42(5):542-5.23.JeanSS,etal.ExpertOpinPharmacother.2011Oct;12(14):2145-8.24.胡付品,等.中国感染与化疗杂志,2014,14(5):365-74.*在G-菌中的检出率产ESBL肠杆菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌是肺部感染感染的主要G-耐药菌数据来自2013年CHINET耐药监测结果第17页/共35页细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染长期住院(>14天)入住ICU既往接受抗菌治疗插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)机械通气尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关MDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌定植MDR铜绿假单胞菌感染住院时间更长，多>20天化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数<500/mm3)MDRG-菌感染高危因素汇总25-29患者存在以下高危因素：住院时间≥5天、入住ICU、既往接受抗菌治疗（90天内）、插管、机械通气了解不同MDR致病菌感染的高危因素，有助于MDR感染肺炎患者的识别，为经验性治疗提供依据27.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.28.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123.29.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.25.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.26.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316.第18页/共35页ATS指南：MDR感染风险是调整抗菌治疗方案的关键3030.ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.疑为HAP、VAP或HCAP者（所有严重程度）迟发（≥5天）或存在MDR感染风险因素窄谱抗生素治疗广谱抗生素治疗（MDR致病菌）否是HAP经验性抗生素治疗“是否存在MDR致病菌感染风险”是决定起始经验性治疗方案的关键！第19页/共35页33.VardakasK,etal.JAntimicrobChemother.2012Dec;67(12):2793-803.针对“经验性”致病菌治疗

碳青霉烯

vsβL/βLIs患者死亡率33碳青霉烯的死亡率更低第20页/共35页35.NicasioAM,etal.Pharmacotherapy.2008Feb;28(2):235-49.碳青霉烯是治疗产ESBL重症肺部感染的首选35碳青霉烯不被ESBL水解碳青霉烯具有最小的接种效应碳青霉烯治疗产ESBL菌感染，成功率一直保持在80％以上，没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯美国感染病药剂师学会权威推荐第21页/共35页碳青霉烯也是治疗鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌选择性MDR肺部感染的首选3636.GrgurichPE,etal.ExpertRevRespirMed,2012Nov;6(5):533-55.选择性多重耐药菌性VAP的抗生素治疗一线治疗碳青霉烯也是治疗鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌选择性MDR肺部感染的首选第22页/共35页MDR可显著增加肺部感染患者的死亡率，且耐药程度越高，死亡率越高MDR是重症肺部感染经验性方案调整的关键碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌、选择性MDR鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌重症肺部感染的首选碳青霉烯治疗MDR肺炎时，应给予充足剂量、缩短给药间期和延长滴注小结碳青霉烯是治疗MDR感染重症肺炎的首选第23页/共35页肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）第24页/共35页70%－90%/尚可＜70%/较差＞90%/非常好

常见细菌敏感率（%）美罗培南亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大肠埃希菌100.0100.082.496.7肺炎克雷伯菌90.991.472.785.0奇异变形杆菌100.0100.0100.0100.0阴沟肠杆菌99.498.278.489.8弗劳地柠檬酸杆菌96.096.081.382.7粘质沙雷菌98.598.593.896.9摩根摩根菌100.026.2100.0100.0铜绿假单胞菌71.359.677.577.5洋葱伯克霍尔德菌88.5－－－鲍曼不动杆菌36.037.833.129.138.CMSS2012,王辉等,中华医学杂志,2013,Vo93.No18,1388－1396.红绿灯图示：CMSS2012年中国13家教学医院革兰阴性杆菌耐药监测分析第25页/共35页单位：μg/mL蜘蛛图：2009年日本耐药监测数据390.0080.030.120.5283239.2009年日本耐药监测,TheJapaneseJournalofAntibiotics.64-2.2011;Apr:53-95.第26页/共35页肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）第27页/共35页抗菌药物杀菌模式与PK/PD参数防耐药突变浓度MPCmg/L时间（h）MICCmaxCmax/MICAUC0-24H/MIC浓度依赖性抗生素T>MIC时间依赖性抗生素血药浓度MSW的假说非常重要，因当下抗生素给药方案的血药浓度-时间曲线多在MSW区域（药物浓度高于MIC，但低于MPC）。临床治疗方案单以”治疗成功率“为目的，这一“无心”的错误如果继续下去，最终会导致耐药菌成为主要感染细菌。Abdul-AzizMH,etal.SeminRespirCritCareMed.2015Feb;36(1):136-53MSW第28页/共35页肺泡上皮细胞毛细血管壁肺泡-毛细血管屏障的结构图肺部组织药物浓度是决定肺部感染治疗成功的关键43,44肺泡上皮细胞间连接致密，是抗生素进入肺部组织的主要屏障，因此根据血药浓度与MIC值所制定的体外药物敏感性折点不完全适用于肺部感染肺泡-毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如β-内酰胺类）在肺部的浓度，因而对MIC值高的细菌易出现亚治疗浓度，达不到其PK/PD目标值43.MartauLldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220.44.TuLienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324.第29页/共35页肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素43,44肺泡上皮细胞连接紧密，可影响抗生素在细胞间的被动扩散；抗生素必须通过血-肺泡屏障才能够到达肺部组织，有窗的毛细血管床预计能够容许分子量≤1000的抗生素被动扩散抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症感染部位的pH值抗生素的极性和扩散性：脂溶性抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，水溶性抗生素通过肺泡上皮细胞较困难蛋白连接的程度：仅游离的抗生素能够在血清和间质液之间平衡，蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗生素浓度43.MartauLldemolinsetal.CHEST2011;139:1210-1220.44.TuLienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324.特性和影响因素第30页/共35页按照理化溶解特性抗生素的分类43,4443.MartauLl