TCPAPE 01-2022 采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品通用技术要求

ICS01.040.11C90中国医药设备工程协会团体标准T/CPAPE01—2022采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品通用技术要求TheManufactureofSterileProductsUsingBlow-Fill-SealTechnology2022-05-06发布 2022-06-01实施中国医药设备工程协会 发布T/CPAPE01T/CPAPE01—2022II目 次前 言 Ⅱ1范围 12规性用件 13术和义 14缩语 25BFS设分及用 25.12放坯BFS设备 2闭坯BFS设备 2品用 46设要求 4品计 4备计 6施计 77确与证 87.18BFS备键行数开与认 8备证 87.4施证 107.5菌艺拟验 107.6艺证 118运行 118.111产准备 11艺程制 128.4128.5128.6境测 138.7料料 148.8149质风评估 149.1体求 14品计发段 14BFS备计段 15BFS备认运、维以持改活阶段 15证程段 159.6产程 15附录 A（料）质量险估例 17参 考 文 献 20T/CPAPE01T/CPAPE01—2022鏈鏈鏈鏈前 言本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。（20101718（PDA772012USP43/44第1116本文件由中国医药设备工程协会提出并归口。）II采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品通用技术要求范围本文件规定了采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品通用技术要求的术语和定义、缩略语、吹灌封（BFS）设备分类及应用、设计要求、确认与验证、运行、质量风险评估。本文件适用于采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品。（《中国药典》《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录：无菌药品《除菌过滤技术及应用指南》2018-10-01实施《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》2018-10-01实施《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》2020年10月21日美国注射剂协会（PDA)第77号技术报告：运用吹灌封技术制造无菌药品国际吹灌封操作者协会《利用吹灌封技术进行无菌药品和输液产品生产的考虑点》2012版下列术语和定义适用于本文件。3.1吹灌封技术（简称BFS技术）BFS技术是通过一体化设备将热塑性材料加热挤出，在同一模具内形成容器、灌装和密封，全过程为连续性且全自动化操作的灌装技术。3.2吹灌封设备（简称BFS设备）3.3风淋安装在BFS设备上的装置，至少为灌装针头与灌装点上持续提供A级空气质量的送风。3.4关键工艺区域位于无菌工艺区域内的产品以及产品接触表面暴露到环境的位置。关键工艺区域取决于机械设计，包括但不限于：型坯挤出与切割区域、模具转移区域、风淋以及灌装点。3.5芯轴BFS设备中一种特殊的灌装针头，有时也作用于容器成型。13.6型坯由BFS设备挤出的用于形成容器的管状塑料物。3.7动态（操作中）BFS设备正常运行与灌装，允许存在一定数量的人员。3.8静态（待机中）在非生产状态下，空气净化系统正常运行，BFS设备输送带停止，风淋开启，挤出机加热但不运行，模具处于待机，房间无操作人员的状态。Blow-Fill-SealCIPCleaninplaceSIPSterilizationinplaceHDPEHighDensitypolyethyleneLDPELowDensitypolyethylenePPPolypropyleneCQACriticalQualityAttributes关键质量属性CPPCriticalProcessParameter关键工艺参数BFS分类BFSBFSBFS（）（/模具1，BFS（BFS10s～20BFSBFSBFSBFSBFS221—型坯挤出工位2—转移至吹-灌-封工位3—芯轴插入/产品灌装4—封口5—释放容器图1图23BFSBFSBFS3图3BFSBFS2s～10sBFS者应据产品特性做BFSBFS5.4.4BFS5.4.5 BFSBFS采用BFS）无菌产品尤其是注射类产品首选工艺应为终端灭菌工艺，通过产品开发研究证明，具备下列条件，可使用BFS技术的非终端灭菌工艺：4（采用BFSBFSBFSLDPEHDPE或PP。（包装容器的设计开发过程中应关注表1所列项目。表1 包装器计数目表容器参数考虑因素容器参数考虑因素形状剂型便于使用热传导性灌装体积比塑料粒料物理特性刚性功能性可使用性产品的剂量要求体积给药要求嵌入件的应用韧性抗裂性密封强度密闭特征完整性二次盖的使用自排空性能（自变形挤压式设计）耐热性（如需要）耐受最终灭菌方法的能力嵌入件产品兼容性完整性功能性壁厚a气体渗透特征水蒸汽透过率贴签模压、打印、激光标签透光性不透明性半透明性次级包装的需求气体渗透不透明性a壁厚参数与热传导性也有相关）（粘合5（关键区域控制评估的特殊要素为：ABFSBFS风淋系统设计(开放式型坯BFS设备)评估的特殊要素为：BFSA（HEPA）A气体过滤系统的设计的特殊要素为：BFS）b)SIPBFS）CIPSIPBFSCIP/SIPCIP/SIPBFS设备模具应满足可生产合格容器的要求，在设计上应关注以下要点：a)模具材料的耐用性和强度、热传递性、对腐蚀的敏感性；d)e)f)6BFS（）；BFS设备工艺的监控参数至少应包括：BFSBFS（BFSCBFSDBFS洁净室的设计应能有效去除开放式型坯BFS（），BFS7T/CPAPE01T/CPAPE01—2022PAGEPAGE10BFSBFSBFSa））；BFS/器的吹瓶空气和型坯支撑空气；f）CIP/SIPg）设备运行产生一定的热负荷，通过空气净化系统合理的设计、控制和运行，应可维持洁净室系统必需的洁净度。总则BFS设备的调试、确认和验证，原则上必须遵循行业监管规范的要求。确认和验证的范围及程度应基于风险并结合BFS技术特点来确定。BFSBFSBFSBFSBFSBFS应对BFS设备采取烟雾试验的评价方式，证明其气流方式可以在最大程度上降低潜在微粒进入无菌产品的风险。BFS设备的清洗验证应遵循与其它传统无菌灌装系统相同的原理和程序。BFSSIPBFS（HEPA）AHEPABFS）；（）BFS如使用嵌入件，其灭菌和无菌转移方式均应经验证。BFS（）BFS设备的自动控制系统与其它设备的自动控制系统执行类似的确认和验证。下游工艺对产品质量有一定的影响，应对下游工艺步骤进行确认，如：1)BFS《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1及《无菌工艺模拟试验指南》（无菌制剂）等为无菌产品的模拟灌装试验提供通用的指导，BFS设备使用者应参考以上文件。/BFSBFSBFSBFS（BFS（A）；产品批生产结束后，不进行拆除、清洗和灭菌，进行培养基灌装（）BFSBFS）；BFS1)由于BFSBFSBFSBFSBFS的产品工艺验证原则上与其它灌装工艺类似，需结合产品质量特性可选择下列项目进行参数确认：/干预（）；企业应使用最差条件挑战检漏设备的工艺参数，确认生产检漏的有效性，确保检漏方法有效且符合《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》的要求。BFS技术支持超长时间的持续灌装（如，长达240Hr），工艺持续时间和灌装时间的验证应纳入验证策略。BFS设备使用者应制订合理的中控取样计划，通过取样检测评价生产过程中产品质量特性。总则BFS生产前准备SOP程序应至少包含以下：（）；CIP/SIP；SIPBFS设备生产运行过程中，应至少对以下项目进行检查、控制和记录：干预BFS设备使用者应对所有的干预进行控制、监测和记录。设备CIP应按经验证的CIPSOPCIPCIPCIPSOPBFSSIP生产前，应对产品管路和无菌空气管路按经验证的方法进行灭菌，并对灭菌记录进行保存。生产过程中需对下列挤出机重要参数进行监控，以确保可生产出合格产品：应至少对以下BFS）；BFSBFS6.3.1BFSBFSBFSABFSBFSISO4.8ISO92BFS风险评估对A表2 开放坯BFS设洁环境常控目示）位置方法要求设备自带A级风淋与设备安装环境的压差≥10Pa浮游菌<1cfu/m3悬浮粒子≥0.5μm3520≥5μm20表面微生物a（接触Φ55mm）（生产结束时）<1cfu/碟设备背景C级洁净区悬浮粒子参照药品生产质量管理规范（2010版）附录1无菌药品C级和D微生物压差b仅适用于风淋装置需手动消毒的机型BFSBFSBFSABFSBFSBFS温度SOP操作规程。人员BFSBFSA/B级洁净区的式样。操作人员的培训应包括GMP采用BFS技术生产无菌产品，风险评估应从产品设计开发阶段即开始，贯穿整个工艺设计，随产品推进到临床与商业生产。实施风险评估团队应包括BFS制造工艺领域专家。（CQA）采用BFS技术的产品，在工艺的设计开发阶段应针对产品稳定性、包装形式、给药途径、特定的治疗目的等，确定产品的关键质量属性（CQA）。BFS（BFS/（）基于关键物料属性、关键运行参数评估结果，为商业化生产提供可接受的控制范围，作为BFS设备相关的运行参数范围依据。BFSURSBFSBFSBFSURSBFSBFSBFSBFSBFSBFS/BFSBFSBFSBFS）BFS（消毒CIP/SIPA附录A（）PHA(Sev(Occ(DetA.1（S）表A.1严重性（S）评分标准评分标准低检查时，可能产生轻微的缺陷项或建议项。中高关键质量属性（CQA）不合格，可能导致产品召回。发生的可能性是列出可能发生的原因及产生所描述的失效模式的可能性。现有或类似的设计A.2（P）表A.2可能性（P）评分标准评分a标准低并非经常发生或不太可能发生中偶尔发生高经常发生a50102个批次为高)A.3测性（D）表A.3可检测性(D）评分标准评分标准低尚未建立在线检查、测试和监控。中具有部分在线检查、测试和监控，在连续步骤之间检测会延迟，并且信号故障可能无法检测出来。高具有在线检查、测试或监控。有很大概率在各步骤中检测出故障。A.3表A.4风险级别次序矩阵：严重性（S)×可能性(P)风险等级可能性低可能性中等可能性高严重性高风险等级2风险等级1风险等级1严重性中风险等级3风险等级2风险等级1严重性低风险等级3风险等级3风险等级2表A.5风险优先性次序矩阵：风险级别×可检测性风险优先性检测可能性低检测可能性中等检测可能性高风险等级1风险优先性高风险优先性高风险优先性中风险等级2风险优先性高风险优先性中风险优先性低风险等级3风险优先性中风险优先性低风险优先性低A.6表A.6风险决策矩阵风险类别风险可接受度低风险可接受，不需要采取进一步措施。中应进一步调查来决定风险是否可以被降低。如果无法降低该风险，风险可被接受，应适当记录风险接受的决策。高必需采取一定的措施降低风险。如果一个高风险无法被进一步降低，接受此风险则要求被正式记录。BFSBFS）A.7T/CPAPE01—T/CPAPE01—202219表A.7开放式型坯BFS设备风险评估报告示例工艺步骤危险危害严重性危险情况预防/检测控制发生概率检测可能性风险决策缓解措施或风险接受的合理说明状态/责任挤出塑料粒料的生物负荷超标无菌保证损失高粒料容器被污染粒料分配系统内有冷凝水粒料容器检查塑料粒料的生物负荷检测低中降低挤出前检查粒料容器塑料粒料贮存和转运区域温湿度进行控制进行中-截止日期型坯切割型坯切割过程中产生微粒制剂微粒污染高型坯切刀不够锋利或损坏锋利度并根据需要进行研磨使用超声波型坯切刀，将微粒产生降至最低已灌装容器进行可见异物目检在吹-灌-封密闭区域内进行粒子监测。当设备报警时，操作者停止操做，调查原因低低接受风险低不适用容器成型形成微粒制剂微粒污染高不当的洁净送风和气流模式烟雾试验灌装后容器可见异物灯检C在吹-灌-封密闭区域内进行粒子监测。低低接受灌装关键灌装区的空气被污染制剂的微生物污染高风淋室的高效空气过滤器（HEPA）或微生物过滤器故障风淋室内间歇性的环境监测对A级区域进行烟雾试验在灌装步骤，限制或无操作人员干预每6个月进行预防性维护，以检查气流正确性和高效空气过滤器完整性低中接受进行持续的微生物环境监测不适用密封密封不完整制剂的微生物污染高产品溶液溅到密封表面灌装系统确认、灌装工艺验证容器和密封区域的设计对密封处表面的产品残留进行目检验证已密封容器的密封性能灌装后的容器进行100%在线检漏最终成品制剂的无菌检验低低接受冲切容器不完整漏液和微生物污染高冲切机故障或未对准对灌装后产品进行人工灯检每年对修边机进行预防性维护确认其功能正常修边设备经过验证低中降低BFSSOP，增加生产前冲切机功能检查和修边后空容器目视检查尚未开始-截止日期2020T/CPAPE01—2022参 考 文 献GuidanceforIndustry.SterileDrugProductsProducedByAsepticProcessing–CurrentGoodManufacturingPractice.U.S.FoodandDrugAdministration.2004.Guidelineonthesterilisationofthemedicinalproduct,activesubstance,excipientandprimarycontainer.6March2019，EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015GuidanceontheManufactureofSterilePharmaceuticalProductsbyAsepticProcessing.JapanesePharmacopeia.2011.GeneralChapter<1116>MicrobiologicalControlandMonitoringofAsepticProcessingEnvironmentsUSP38/NF33.U.SPharmacopeia.2015ComparisonofParticulateContaminationinGlassandPlasticAmpoulesofGlycyrrhizinInjectionsafterAmpouleCutting.Yorioka,K,etal.3,2009,JournalofFoodandDrugAnalysis,Vol.17,pp.225-228.Guidelineonthesterilisationofthemedicinalproduct,activesubstance,excipientandprimarycontainer.6March2019，EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015TechnicalReportNo.1(Revised2007):ValidationofMoistHeatSterilizationProcesses:CycleDesign,Development,QualificationandOngoingControl.ParenteralAssociation.2007.）》202010日GuidelineonPlasticImmediatePackagingMaterials.EuropeanMedicinesAgency.2005,CPMP/QWP/4359/03.PointstoConsiderforAsepticProcessing:Part2.ParenteralDrugAssociation.May2016.TechnicalReportNo.60ProcessValidation:ALifecycleApproach.ParenteralAssociation.2013.TechnicalReportNo.70:FundamentalsCleaningandDisinfectionProgramsforAsepticManufacturingFacilities.ParenteralDrugAssociation.2015.TechnicalReportNo.69:BioburdenandBiofilmManagementinPharma