ICU患者如何关注念珠菌感染彭

ICU患者如何关注念珠菌感染彭第1页/共56页ICU感染流行病学全球调查(EPIC

II)2007年5月7日0:00-24:00全球75个国家，1265间ICU，14414位ICU患者感染流行病学调查，并做2月随访Jean-LouisVincent.JAMA.2009;302(21):2323-2329感染概率：13796位成人患者，7087位感染，感染率51%。微生物学培养：62%革兰氏阴性菌

47%革兰氏阳性菌

19%真菌治疗情况：9084（71%）患者使用抗细菌药物进行预防或治疗16%的感染患者进行抗真菌治疗。第2页/共56页细菌流行病学监测与分布3第3页/共56页院内真菌感染的病原体以念珠菌居多，各临床科室发病率有所不同CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53普通病房血液恶性肿瘤骨髓移植HIV新生儿监护病房实体器官移植实体肿瘤外科(非移植)合计(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.04.5其它酵母菌3.40.01.0曲霉菌属8.333.826.04.93.412.3接合菌0.00.61.4其它霉菌1.50.02.7地方性真菌1.60.01.62004-2008年间美国IFD病原体在各临床科室的分布(%)侵袭性真菌感染的流行病学

---念珠菌和曲霉是院内深部真菌感染主要的病原体*其它酵母包括6例马拉色菌属

，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉

第4页/共56页ICU念珠菌血症的病原学InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.第5页/共56页ClinicalMicrobiologyReviews.2007;20(1):133–163.危险因素可能的作用机制抗微生物治疗、抗生素的数量及疗程促进真菌定植、提供进入血管的路径糖皮质激素免疫抑制年龄免疫抑制化疗免疫抑制、粘膜损伤恶性肿瘤免疫抑制念珠菌定植跨粘膜迁移胃酸抑制定植及迁移埋置导管直接进入血管路径中央静脉导管、血压感受器污染物全胃肠外营养直接进入血管路径、高糖血症、输注物污染粒细胞缺乏免疫抑制外科手术(胃肠道）感染途径、直接进入血管机械通气感染途径肾移植/血液透析感染途径、免疫抑制营养不良免疫抑制院内或ICU住院时间暴露于致病原、暴露于其它危险因素疾病严重程度免疫抑制、侵袭性治疗手段侵袭性念珠菌感染的危险因素第6页/共56页提要侵袭性念珠菌感染的危险因素非白念珠菌感染的流行病学和危险因素侵袭性念珠菌感染预测：评分有用吗？2010ATS侵袭性真菌感染治疗更新第7页/共56页提要侵袭性念珠菌感染的危险因素非白念珠菌感染的流行病学和危险因素侵袭性念珠菌感染预测：评分有用吗？2010ATS侵袭性真菌感染治疗更新第8页/共56页Infection2006;34:322–327各危险因素的OR值1231234545第9页/共56页1990-2000年回顾性队列研究IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.危重症患者常同时存在多种危险因素患者百分比第10页/共56页临床常见的危险因素ICU患者中常见的风险因素中心静脉置管胃肠穿孔腹部手术胰腺炎烧伤糖尿病延长的机械通气ICU住院期延长疾病严重程度增加接受广谱抗生素治疗接受胃肠外营养皮质类固醇激素和其他免疫抑制剂血液透析Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&PappasCritCareMed2006;34:857-63第11页/共56页ICU侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少癌症化疗使用广谱抗生素念珠菌定植血液透析或肾衰竭中心静脉导管胃肠外营养严重疾病机械通气手术年龄IntensiveCareMed(2009)35:55–62第12页/共56页侵袭性念珠菌感染的危险因素非白念珠菌感染的流行病学和危险因素侵袭性念珠菌感染预测方法2010ATS侵袭性真菌感染治疗更新第13页/共56页PfallerMA,JClinMicrobiol.2005Dec;43(12):5848-59.

10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分离率(%)0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%1997－199819992000200120022003光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌念珠菌感染的流行病学：

--非白念珠菌感染呈上升趋势全球念珠菌监测数据（ARTEMISDISK）：分析1997年-2003年间全世界127个医学中心收集的来自患者各部位的140,767株酵母菌第14页/共56页JCM,2010,48(4):1366–1377全球念珠菌监测数据（ARTEMISDISK）：分析1997年-2007年间全世界142个医学中心收集的来自患者各部位的256,882株念珠菌念珠菌感染的流行病学：

--非白念珠菌感染呈上升趋势第15页/共56页菌株分布（%）地理差异亚太欧洲北美拉美非洲/中东白念64.467.948.951.867.1光滑12.611.3热带13.26.6近平滑10.36.0克柔1.41.6念珠菌感染的流行病学：

--不同国家与地区念珠菌分布存在差异JCM,2010,48(4):1366–1377全球念珠菌监测数据（ARTEMISDISK）：分析1997年-2007年间全世界142个医学中心收集的来自患者各部位的256,882株念珠菌第16页/共56页亚洲部分国家和地区念珠菌分布状况%Int.JAntimicrobialAgents2009;34:205–209念珠菌感染的流行病学：

--不同国家与地区念珠菌分布存在差异第17页/共56页中国念珠菌分布状况浙医一附院ICU（2002-2006）:共208份血培养阳性标本程旭萍,方强等，中国急救医学2009.29（1）：13-16念珠菌血症白念与非白念患者比例：52.7%vs47.3%念珠菌感染的流行病学：

--不同国家与地区念珠菌分布存在差异第18页/共56页CID2009:48(15):1695-1703北美地区念珠菌分布现状2004-2008年美国23个医学中心：2019例确诊念珠菌血症白念：非白念=45.6%：54.4%念珠菌感染的流行病学：

--不同国家与地区念珠菌分布存在差异第19页/共56页LeroyO,etal.,

CriticalCare2010,14:R98欧洲念珠菌分布状况2005-2006年法国101个ICU（内科和外科）：136例念珠菌血症念珠菌血症白念与非白念患者比例：57.4%vs42.6%

念珠菌感染的流行病学：

--不同国家与地区念珠菌分布存在差异第20页/共56页CID2004;39:309–17对1890例念珠菌血流感染的回顾性研究白念与非白念血流感染的临床预后差异---非白念珠菌感染的粗死亡率相对较高第21页/共56页非白念感染与念珠菌血症的死亡相关在多变量分析中，由非白念引起的念珠菌血症是危重病人死亡的独立危险因素OR=6.7,95%CI:1.2–37.7,P=0.032001-2005年希腊雅典1家3级教学医院ICU病房报告的56名确诊念珠菌血症患者进行单变量和多变量分析DimopoulusG,AnesthAnalg2008;106:523−9第22页/共56页参数白念珠菌血症N=72,n非白念珠菌血症N=56,np

值男性5229.014糖尿病154.044血液肿瘤512.02粒细胞缺乏(<500cells/ml)410.043使用过氟康唑310.016HongKongMedJ2009;15:255-61非白念珠菌感染的危险因素1998年1月-2006年12月香港威尔士王子医院ICU报告的128名确诊为念珠菌血症患者的基线特征分析第23页/共56页香港威尔士王子医院ICU中8年的念珠菌血症发病率YapHY.HongKongMedJ2009;15:255-61非白念珠菌感染的危险因素：

--非白念珠菌的增加可能与氟康唑使用有关第24页/共56页CID2008:46(15):1206-1213参数OR值*(95%CI)p中心静脉导管时间1.95(1.10-3.47)0.01氟康唑使用11.6(2.28-58.8)<0.001胃肠外营养时间0.16(0.05-0.47)0.009OR值：与白念珠菌感染相比1995-2005年美国波士顿2所ICU中报告的146名确诊念珠菌血症患者进行多变量分析非白念珠菌感染的危险因素：

--不同的研究存在差异第25页/共56页CritCareMed2008;36:2034–20392001年8月-2004年7月澳大利亚37所ICU中报告的183名确诊为院内获得性念珠菌血症患者多变量分析参数OR值*(95%CI)p近期抗真菌治疗4.60(1.36-15.53)0.01近期胃肠手术2.87(1.68–4.91)<0.001静脉用药11.37(1.17–110.19)<0.04年龄（每增长10岁）1.19(1.02–1.39)0.03OR值：与白念珠菌感染相比非白念珠菌感染的危险因素：

--不同的研究存在差异第26页/共56页2002年1月-2003年12月西班牙巴塞罗那14所医学中心报告的339名确诊为念珠菌血症患者多变量分析OR值：与白念珠菌感染相比ClinMicrobiolInfect2010;16:1676–1682参数OR值*(95%CI)p骨髓移植10.8(1.31–90.01)0.027氟康唑暴露a4.47(2.12–9.43)<0.001新生儿监护4.42(1.63–12.04)0.004抗生素使用b0.42(0.21–0.85)0.017念珠菌定植0.33(0.19–0.57)<0.001a:念珠菌血症前30天内至少连续使用3天氟康唑。b:念珠菌血症前30天内至少连续使用3天抗生素非白念珠菌感染的危险因素第27页/共56页侵袭性念珠菌感染的危险因素非白念珠菌感染的流行病学和危险因素侵袭性念珠菌感染预测方法定植指数临床预测规则念珠菌评分2010ATS侵袭性真菌感染治疗更新第28页/共56页在1994年，Pittet等已经在一项前瞻性的队列研究中评估了外科危重患者的念珠菌定植程度并提出了“定植指数”这个概念。

定植指数=身体不同部位的念珠菌定植数/身体不同部位的念珠菌标本培养数阈值=0.5(阳性预测值=66%,阴性预测值=100%)定植指数能在侵袭性念珠菌感染发生的6天前(平均天数)被检出。

帮助临床医生尽早开始抗真菌经验性治疗PittetD,AnnSurg1994;220;751-758EggimannP,CurrOpinCritCare2010,16;465-469虽然念珠菌定植指数还没有被一项大型的前瞻性的临床试验证实，但是到目前为止，至少有9项研究提示了它的临床应用价值。第29页/共56页30侵袭性念珠菌感染的预测念珠菌定植指数（CI）和念珠菌校正定植指数（CCI）：痰（气道分泌物）、尿、胃液、便（直肠拭子）、口咽拭子5个部位念珠菌定量培养结果以阳性定植标本数/监测标本总数计算CICCI定量培养阳性标准

口咽和直肠拭子≥1CFU≥102CFU

胃液、尿≥102CFU/ml≥105CFU/ml

痰≥105CFU/ml≥105CFU/ml有侵袭性感染可能的标准≥0.5≥0.4第30页/共56页2005年，Paphitou等对327名入住ICU病房≥4天的外科病人进行了一项回顾性分析：目的：鉴别发生侵袭性念珠菌感染的高危因素结果：在36名发生侵袭性念珠菌感染的病人中，52%有任意一个下列4个危险因素糖尿病入住ICU前全胃肠外营养新的血液透析广谱抗生素的使用

敏感性=83%,特异性=50%,阳性预测值=11%,阴性预测值=98%MedMycol.2005May;43(3):235-43问题：危重病人通常都有上述的4个危险因素之一，因此通过这种方法预测侵袭性念珠菌的发生可能导致抗真菌药物的大量使用第31页/共56页2007一项回顾性的研究建立了

“危险因素组合”的模式能更准确地鉴别出ICU病房中可能发生侵袭性念珠菌感染的高危人群。入组了来自美国和巴西的9家医院的2,890名入住ICU病房≥4天的病人，

侵袭性念珠菌感染的发生率为3%（88/2890）在88名发生侵袭性念珠菌感染的病人中，34%的病人接受系统性抗生素治疗(day1-3)

or中央静脉插管(day1-3)+以下任意2项：全胃肠外营养(days1–3),透析治疗(days1–3),大型外科手术(days−7–0),胰腺炎(days−7–0),接受类固醇治疗(days−7–3),接受其他免疫抑制剂治疗(days−7–0)Ostrosky-ZeichnerL,EurJClinMicrobiolInfectDis(2007)26:271–276第32页/共56页33ICU高危人群评估（BAMSG研究）必备条件入住ICU已4天

次要条件（至少符合以下2条）入住ICU前7天内有

胰腺炎

糖皮质激素

免疫抑制剂入住ICU1-4天内实行

全胃肠外营养

透析

外科大手术Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2007;26:271-276结果9所医院共2890例ICU患者敏感性34%特异性90%阴性预测值97%

RR=4.36(2.85,6.67)，p<0.001主要条件(符合两者之一)

中心静脉插管应用广谱抗菌药物++问题：因为入选的标准过于严格，在临床中的应用价值有限第33页/共56页2009年，通过一项回顾性的研究对“危险因素组合模式”进行了改良。入组了来自美国6家医院的597名入住ICU病房≥4天的病人，侵袭性念珠菌感染的发生率为3,7%(22/597)在22名发生侵袭性念珠菌感染的病人中，50%的病人有机械通气至少24h,中央静脉插管(day1-3)，接受广谱抗生素治疗(day1-3)，和以下任意1项：

全胃肠外营养(days1–3),透析治疗(days1–3),大型外科手术(days−7–0),胰腺炎(days−7–0),接受类固醇治疗(days−7–3),接受其他免疫抑制剂治疗(days−7–0)Ostrosky-ZeichnerL,Mycoses2009;54,46–51第34页/共56页35必备条件入住ICU已4天

+主要条件中心静脉插管(1-3天)应用广谱抗菌药物机械通气48h6所医院共597例ICU患者敏感性50%特异性83%阴性预测值97%

RR=4不影响侵袭性念珠菌感染发生率（不低于10%）的情况下，能筛选出18%的入组病人。+次要条件（至少符合以下1条）入住ICU前7天内有

胰腺炎

糖皮质激素

免疫抑制剂入住ICU1-4天内实行

全胃肠外营养

透析

外科大手术Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276ICU高危人群评估（BAMSG研究）

-----改良版2009年版的组合模式更容易入组病人，较适合在临床试验中应用第35页/共56页Leon等提出了“念珠菌评分”（Candidascore）重度脓毒血症2分，外科手术1分，肠外静脉营养1分，多病灶的念珠菌定植1分。评分＞2.5分的患者，HR=7.75确诊念珠菌感染的可能性是≤2.5分患者的7.75倍。以积分2.5分为界值，该方法判断念珠菌感染的敏感度和特异性可分别达81%和74%,若以3分为界值则分别为61%和86%。CritCareMed2006;34(3)：730-737第36页/共56页37念珠菌评分（Candidascore）

——EPCAN研究前瞻性队列研究年龄>18岁，入住ICU≥7天1699例来自73个内、外科ICU每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液）883（53%）定植97例（6%）感染全胃肠外营养（TPN）

1外科手术1多部位念珠菌定植1SevereSepsis2念珠菌评分≥2.5敏感性81%特异性74%Leonetal.CritCareMed2006;34:734-737.第37页/共56页38念珠菌积分（Candidascore）Leonetal.CritCareMed2006;34:730–737侵袭性念珠菌病的预测因子O.R.C.I.95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.45–6.391ICU入住前手术史2.711.45–5.061TPN2.481.16–5.311严重的脓毒血症7.684.14–14.222＞2.5的患者能够在早期应用抗真菌药物中获益第38页/共56页CritCareMed2009;37(5):1624-1633此前瞻性队列研究入组了来自西班牙，阿根廷和法国的36家医院的1,007名入住ICU病房≥7天的病人，侵袭性念珠菌感染的发生率为5.4%(58/1007)。第39页/共56页40念珠菌评分（candidascore）

——应用研究(2006-2007)前瞻性队列研究1107例（非粒缺，入住ICU>6天）36个内、外科ICU每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液）834例定植58例感染念珠菌评分<3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)

定植发生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性为77.6%特异性为66.2%阴性预测值97.7%

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.第40页/共56页侵袭性念珠菌感染的发生与念珠菌评分

具有正相关关系

CritCareMed2009;37(5):1624-1633第41页/共56页42念珠菌评分≥3的精准度

高于念珠菌定植指数≥0.5

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.评分≥3(95%CI)定植指数≥0.5(95%CI)敏感性77.6(66.9-88.3)72.4(60.9-83.9)特异性66.2(63.0-69.4)47.4(44.0-50.8)阳性预测值13.8(10.0-17.5)8.7(6.2-11.3)阴性预测值97.7(96.4-98.9)96.1(94.2-98.0)相对风险系数5.98(3.28-10.92)2.24(1.28-3.93)第42页/共56页1.念珠菌定植（最多4分）分值a.≥3个部位感染+3b.<3个部位感染+2c.无定植-1d.尿液念珠菌>104CFU/ml+12.宿主因素（最多8分）*分值a.ICU住院时间i.≥15天+1ii.7-15天0Iii.<7天-1b.入院时APACHE分值>15+1c.胃肠外营养+1d.广谱抗生素使用>7天+1e.腹部手术或胰腺炎+1f.血液透析或透析过滤+1g.糖皮质激素(强的松)>500mg,15天+1h.多种插管（两种以上）#+13.患者临床状况（最多6分）分值a.无症状-1b.脓毒血症+1c.严重脓毒血症+4d.脓毒血症休克+6e.去除血管插管后临床改善-1InterJAntimicrobAgents2008;32Suppl.2:S137–S141判断念珠菌病发生危险的Sevilla评分高危患者>12分；中危患者8−12分；低危患者<8分*开始抗真菌治疗时#特别是机械通气和导管第43页/共56页临床危险因素分值广谱抗生素应用≥4d5胃肠道手术5中心静脉置管5驻留ICU≥4d5合理应用抗生素≥4d,体温仍>38℃5血液系统恶性肿瘤5实体肿瘤3糖尿病3留置尿管3机械通气>48h3完全肠外营养(TPN)3粒细胞减少(WBC<1000/mm3)3低血压3创伤3反复收住ICU3外周静脉置管1实验室检查危险因素分值血培养阳性(送检48h内)5血中发现病原菌54次连续血培养>2次阳性54次连续血培养1-2次阳性3WBC>10000/mm33血培养反复阳性(≥48h)3尿培养反复阳性1可能污染的血培养阳性1痰标本示真菌定植1美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分-对于非ICU患者,15分以上即应在密切监测下经验性用药,大于25分则治疗性用药;-对于ICU患者,其经验性用药的阈值可酌情放宽至30分,而40分以上即为治疗性用药第44页/共56页危重病人侵袭性念珠菌感染的预测方法小结参考文献方法模型评估指标推荐念珠菌定植指数(ColonizationIndex)Pittetetal.(1994)念珠菌定植定植指数=身体不同部位的念珠菌定植数/身体不同部位的念珠菌标本培养数定植指数（CI）≥0.5临床预测规则(Clinicalpredictiverule)Paphitouetal.(2005)临床危险因素任意一个下列4个危险因素-糖尿病-入住ICU前全胃肠外营养-新的血液透析-广谱抗生素的使用Ostrosky-Zeichneretal.(2009)临床危险因素组合机械通气至少24h+中央静脉插管(day1-3)+接受广谱抗生素治疗(day1-3)+以下任意1项：-全胃肠外营养(days1–3),-透析治疗(days1–3),-大型外科手术(days−7–0),-胰腺炎(days−7–0),-接受类固醇治疗(days−7–3),-接受其他免疫抑制剂治疗(days−7–0)念珠菌评分(Candidascore)Leonetal.(2006、2009)临床危险因素+念珠菌定植重度脓毒血症2分，外科手术1分，肠外静脉营养1分，多病灶的念珠菌定植1分念珠菌评分>2.5；修正：>3.0第45页/共56页侵袭性念珠菌感染的危险因素非白念珠菌感染的流行病学和危险因素侵袭性念珠菌感染预测方法2010ATS侵袭性真菌感染治疗更新第46页/共56页47FlückigerU,etal.SwissMedWkly2006;136:447瑞士指南——ICU侵袭性念珠菌血症酵母菌血培养阳性非中性粒细胞减少中性粒细胞减少严重脓毒血症/感染性休克未接受唑类药物预防性治疗接受过唑类药物预防性治疗氟康唑两性霉素B脱氧胆酸或卡泊芬净两性霉素B脱氧胆酸卡泊芬净第47页/共56页4848GueryBP,etal.IntensiveCareMed2009(35):206–214.最新建议（德国）

——ICU侵袭性念珠菌血症侵袭性念珠菌病血流动力学稳定?是否

棘白菌素类替代：LFAB是否

棘白菌素替代：LFAB

氟康唑