中枢神经系统药理学

中枢神经系统药理学第一页，共三十一页，2022年，8月28日作用机制●BZ与GABAA受体上的BZ位点结合→诱导GABAA发生构象改变→促进GABA与GABAA受体结合→增加Cl-通道开放频率→Cl-内流增加→细胞超极化→神经元兴奋性降低→中枢抑制药理作用1.抗焦虑：小于镇静剂量即可显效2.镇静催眠●延长NREMS第2期，缩短SWS期，对REMS影响较小

●缩短入睡时间、延长睡眠时间、减少觉醒次数3.抗惊厥和癫痫4.中枢性肌松作用临床应用●焦虑症、失眠症(首选)●抗惊厥：破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒等惊厥●抗癫痫：静注为治疗癫痫持续状态首选●大脑麻痹、脑血管意外或脊髓损伤所致肌僵直，也可缓解肌肉痉挛第二页，共三十一页，2022年，8月28日

不良反应●常见头晕、嗜睡、乏力和记忆力下降●静注过快时可引起呼吸和循环抑制，严重中毒可致呼吸和心跳停止●长期应用可产生依赖性，停药后出现反跳现象(失眠、焦虑等)●驾驶员、高空作业和机器操作者禁用药物特点氟硝西泮●速效、长效，作用较地西泮强劳拉西泮●速效，抗焦虑比地西泮强奥沙西泮●短效，消除快，适用于老年人或肾功不良者艾司唑仑●无后遗效应三唑仑●短效，速效，强效，依赖性较大2.其他药物第三页，共三十一页，2022年，8月28日

特点●剂量依赖性，具有麻醉作用，无抗焦虑、中枢肌松作用●肝药酶诱导剂→加速自身和其他药物代谢●易发生耐受性、依赖性，反跳现象和戒断症状严重，有后遗效应●弱酸性，中毒时可碱化尿液(静滴NaHCO3)加速消除作用机制●与GABAA受体上的位点结合→促进GABA与GABAA受体结合→增加Cl-通道开放时间→Cl-内流增加→细胞超极化→神经元兴奋性降低→中枢抑制●麻醉浓度抑制钠通道药理作用和临床应用●药物配伍：与麻黄碱或氨茶碱合用，消除中枢兴奋作用●抗惊厥、抗癫痫：用于癫痫大发作和癫痫持续状态●麻醉和麻醉前给药●新生儿黄疸：诱导肝药酶，加速胆红素代谢二.巴比妥类第四页，共三十一页，2022年，8月28日

不良反应●后遗效应：宿醉现象(头晕、乏力、困倦)●反跳现象、戒断症状●中毒剂量抑制呼吸中枢代表药物●长效：苯巴比妥●中效：异戊巴比妥●短效：司可巴比妥●超短效：硫喷妥三.其他药物水合氯醛●有特殊臭味，刺激性大；过量时对心、肝、肾有实质损害●无宿醉现象，治疗顽固性失眠丁螺环酮●抗焦虑第五页，共三十一页，2022年，8月28日1.苯妥英钠(dilbtin)

癫痫的分型1.全身性发作●失神性发作(小发作)：短暂的意识丧失，儿童多见，发作时间约30s●肌阵挛性发作：单侧肢体肌肉抽搐●强直阵挛性发作(大发作)：意识丧失，僵直抽搐，持续约几分钟2.局限性发作●单纯性发作：无意识丧失，持续约1分钟●综合性发作(精神运动性发作)：影响意识，伴有伸舌、摇头动作3.癫痫持续状态：持续大发作特点●口服吸收不规则，生物利用度受制剂因素和个体差异影响大●安全范围小，治疗浓度(10μg/ml)和中毒浓度(20μg/ml)接近●肝药酶诱导剂抗癫痫药第六页，共三十一页，2022年，8月28日

作用机制●阻断钠、钙通道→减少钠、钙离子内流→降低兴奋性(频率依赖性)●抑制GABA的摄取→增强GABA功能→神经元超极化→降低兴奋性药理作用和临床应用●抗癫痫：大发作首选，对局限性发作有效，但对小发作无效●抗心律失常：减少钠、钙离子内流，用于室性心律失常●抗三叉神经痛、坐骨神经痛●促进伤口愈合：加速肉芽组织生长不良反应●胃肠道刺激：强碱性，引起恶心呕吐、腹痛腹泻●齿龈增生：发生率约20%，多见于青少年●神经系统反应:发生率＞30%，表现有眼球震颤和共济失调●造血系统反应：发生率＞30%，引起巨幼红细胞性贫血，血小板减少●过敏反应(皮疹)，肝功受损，致畸胎第七页，共三十一页，2022年，8月28日2.其他药物药物特点卡马西平●精神运动性发作首选，大发作有效，对小发作效果差●抗三叉神经痛优于苯妥英钠丙戊酸钠●广谱，对各类型均有效：大发作不及苯妥英钠，小发作优于乙虎胺●25%-40%患者出现肝功能损害，定期检查肝功乙虎胺●小发作首选，对有精神病史者可诱发精神行为异常苯巴比妥●防治大发作和治疗癫痫持续状态扑米酮●对大发作疗效好，但价格昂贵氨己烯酸●可使半数难治性癫痫患者发作频率减少50%以上托吡酯●对小儿各型癫痫较好第八页，共三十一页，2022年，8月28日药理作用与临床应用●口服：不吸收，导泻利胆●注射：镁离子竞争钙离子干扰Ach的释放→阻滞神经肌肉接头传递→松弛肌肉，用于子痫、破伤风惊厥不良反应●血镁过高可致呼吸抑制、血压骤降，可用钙剂解救抗惊厥药硫酸镁第九页，共三十一页，2022年，8月28日

1.氯丙嗪(chlopromazine,冬眠灵)分型●Ⅰ型(阳性症状):幻觉、妄想、躁狂、思维紊乱●Ⅱ型(阴性症状):淡漠、意志减退、主动性缺乏作用机制●发病学说：多巴胺功能亢进学说和5-羟色胺学说●脑内多巴胺通路1.中脑-边缘系统和中脑-皮质系统：与精神活动相关2.黑质-纹状体通路:和锥体外系反应有关3.结节-漏斗通路：与内分泌相关●氯丙嗪对阻断4条DA通路无选择性，还可阻断α受体和M受体抗精神分裂症药第十页，共三十一页，2022年，8月28日

药理作用1.抗精神病作用●阻断中脑-皮质和中脑-边缘系统的D2受体发挥作用●口服100mg→镇静、淡漠、诱导入睡、控制躁狂、消除幻觉妄想2.镇吐●小剂量阻断延脑催吐化学感受区(CTZ)的D2受体，大剂量抑制呕吐中枢●对前庭刺激(如晕动症)引起的呕吐无效3.抑制体温调节中枢●可降低正常体温，随外界环境温度变化而变化4.增强中枢抑制药的作用●可增强镇静催眠药、麻醉药、镇痛药的效用5.对自主神经系统的作用●阻断α受体→降低血压翻转肾上腺素效应●阻断M受体→口干少汗、视力模糊、便秘、排尿困难6.对内分泌系统的作用●增加催乳素分泌●阻减少肾上腺皮质激素和糖皮质激素释放第十一页，共三十一页，2022年，8月28日

临床应用●精神分裂症(首选)：急性发作和阳性症状者适用●呕吐和顽固性呃逆●低温麻醉和人工冬眠：降低耗氧量，增加机体对缺氧的耐受性，减轻机体对伤害性刺激的反应不良反应●一般不良反应：淡漠、体位性低血压、阿托品样症状●锥体外系反应1.帕金森综合征：多见于老年人，出现肌张力增高、肌肉震颤2.急性肌张力障碍：青少年多见，表现为舌、面、颈部肌肉痉挛3.静坐不能4.迟发性运动障碍：部分长期用药者，出现口-舌-颊三联症，停药后不消失，与受体上调有关，抗胆碱药可加重症状●内分泌紊乱：乳腺增大、月经紊乱、抑制儿童生长●过敏反应(皮疹)、肝损害第十二页，共三十一页，2022年，8月28日

药物特点奋乃静●抗精神病作用比氯丙嗪强6倍，心血管系统不良反应较轻●锥体外系反应较氯丙嗪重氟哌啶醇●抗精神病作用和镇吐作用比氯丙嗪强约50倍●锥体外系反应较氯丙嗪重，α、M受体阻断作用弱氯氮平●不引起锥体外系反应●对自主神经系统有影响，但对内分泌系统无作用利培酮●无镇吐作用，锥体外系反应少舒必利●镇吐作用比氯丙嗪强150倍2.其他抗精神病药第十三页，共三十一页，2022年，8月28日

碳酸锂作用机制●发病学说：脑内5-HT水平低下，而NA功能亢进●减少NA释放，增加重摄取抗躁狂症药抗抑郁症药一.非选择性5-HT、NA再摄取抑制药1.丙咪嗪作用机制●单胺学说：脑内5-HT、NA功能不足●抑制5-HT和NA的重摄取，降低α2的敏感性第十四页，共三十一页，2022年，8月28日

药理作用1.CNS●正常人→抑制；抑郁症→兴奋2.心血管●降低血压，引起心动过速3.自主神经●阻断M受体→阿托品样作用临床应用●抑郁症●恐怖症(首选)●小儿遗尿症不良反应●外周抗胆碱反应、直立性低血压、心动过速●青光眼、前列腺肥大、癫痫患者禁用第十五页，共三十一页，2022年，8月28日

2.文拉法辛(venlafaxine,博乐辛)特点●不良反应少，可用于各种类型抑郁症和焦虑症二.选择性NA再摄取抑制药药物特点地昔帕明●抑制NA作用为抑制5-HT的100倍以上马普替林●抗胆碱作用和对心血管作用和丙咪嗪相似●奏效快第十六页，共三十一页，2022年，8月28日

三.选择性5-HT再摄取抑制药药物特点氟西汀(百忧解)●抗抑郁症作用与丙咪嗪相当●可用于强迫症、神经性贪食症舍曲林帕罗西汀第十七页，共三十一页，2022年，8月28日

发病机制●黑质病变→多巴胺合成减少→纹状体DA含量降低→黑质-纹状体通路多巴胺能神经元通路功能减弱→胆碱能神经功能相对占优势临床症状●静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓●流涎、吞咽困难、记忆障碍抗帕金森病(PD)药第十八页，共三十一页，2022年，8月28日1.左旋多巴(lvodopa)

特点●为DA的前体药，99%被外周组织的氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧成DA，造成不良反应，仅1%进入中枢发挥效用●显效慢，时间长药理作用和临床应用1.帕金森综合征●用药2-3周才显效，1-6月后获得最大疗效●改善肌强直效果优于肌震颤●对氯丙嗪引起的无效2.肝性脑病(肝昏迷)●伪递质学说：急性肝功能衰竭→苯乙醇胺、羟苯乙胺增加→取代NA●DA在脑内转变为NA，恢复CNS功能一.拟多巴胺类药第十九页，共三十一页，2022年，8月28日

不良反应●胃肠道反应：恶心呕吐厌食●体位性低血压、心律失常●精神异常：焦虑、恶梦、不安，可发生精神错乱，与NA增加有关●开-关现象：突然多动不安，继而出现肌肉强直致运动不能药物相互作用●不能与维生素B6同时服用，因维生素B6乃氨基酸脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周转化成DA第二十页，共三十一页，2022年，8月28日

2.左旋多巴的增效药和其他药物药物特点卡比多巴苄丝肼●氨基酸脱羧酶抑制剂，抑制外周AADC●复方制剂分别为心宁美、美多巴司来吉兰●MAO-B抑制剂，延缓脑内DA的降解●可消除开-关现象恩他卡朋●外周COMT抑制剂溴隐亭●小剂量激动结节-漏斗D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌●大剂量激动黑质-纹状体D2受体金刚烷胺●促进残存神经释放DA，适用于轻症患者苯海索(安坦)●中枢抗胆碱药，疗效不及左旋多巴●对氯丙嗪引起的亦有效第二十一页，共三十一页，2022年，8月28日抗阿尔茨海默病(AD)药发病机制●胆碱能神经元退行性病变临床症状●智能减退、情感和行为异常临床药物药物特点多奈哌齐●可逆性胆碱酯酶抑制剂，用于轻、中度AD加兰他敏●竞争性胆碱酯酶抑制剂，无肝毒性利斯的明●中枢作用大于外周作用石杉碱甲●生物碱，高选择性美金刚●非竞争性NMDA受体阻断剂，用于中、重度AD第二十二页，共三十一页，2022年，8月28日1.吗啡(morphine)

特点●阿片中菲类代表，约占阿片总生物碱的10%作用机制●激动阿片受体(μ受体为主)，减少兴奋性递质P物质的释放，干扰痛觉冲动的传导药理作用1.CNS●镇痛：范围广、作用强●镇静：减轻焦虑、紧张、恐惧，提高痛阈，可诱导入睡●抑制呼吸：激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性；中毒时呼吸频率可减至3-4次/分钟●镇咳：抑制孤束核的咳嗽中枢阿片类镇痛药第二十三页，共三十一页，2022年，8月28日●缩瞳：针尖样瞳孔，判断阿片类药物中毒的依据●催吐2.心血管系统●促进组胺释放→外周血管扩张●CO2潴留→脑血管扩张→脑压升高3.平滑肌●提高胃肠道张力+兴奋括约肌→便秘●兴奋胆道奥狄括约肌→胆内压升高→胆绞痛●提供膀胱括约肌张力→尿潴留●大剂量引起支气管收缩→诱发、加重哮喘临床应用●镇痛：用于其他镇痛药无效的锐痛，急性心梗(血压正常)，内脏绞痛(胆绞痛需与阿托品合用)，晚期癌症持续性痛●心源性哮喘：由左心衰竭引起肺水肿致缺氧，反射性呼吸加快，吗啡通过扩张血管(降低负荷)、抑制呼吸和镇静发挥作用●止泻第二十四页，共三十一页，2022年，8月28日不良反应●一般反应：便秘、排尿困难、体位性低血压、胆绞痛●中毒反应：昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔、血压降低●耐受性和成瘾性：戒断症状(流泪流涕、失眠焦虑)●禁用于分娩止痛、哺乳妇痛、肺源性心脏病、颅脑外伤、支气管哮喘患者第二十五页，共三十一页，2022年，8月28日2.其他镇痛药药物特点可待因●镇痛作用为吗啡的1/10，镇咳作用为吗啡的1/4●无镇静作用，成瘾性较小哌替啶(度冷丁)●镇痛效价为吗啡的1/10，持续时间短，成瘾性较小●无便秘作用，不对抗缩宫素(不延长产程)，人工冬眠●代谢产物有中枢兴奋作用，可致惊厥芬太尼●效价为吗啡的80倍，短效美沙酮●口服有效，不产生欣快感，用于脱毒替代疗法曲马多●对胃肠道、心血管无明显影响喷他佐辛●拮抗μ受体，成瘾性很小丁丙诺啡●持续时间长，戒断症状轻，用于脱毒替代疗法布托啡诺●效价为吗啡的4-8倍，成瘾性较低第二十六页，共三十一页，2022年，8月28日作用机制●解热：病原体刺激中性粒细胞→释放内热原→前列腺素(PG)增多→体温调节中枢→体温调节点→发热，NSAIDs抑制环氧酶，减少PG合成●镇痛1.中等程度作用，外周部位，适用于轻、中度的慢性钝痛，对严重创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效2.炎症或损伤时→释放致痛物质(缓激肽、PG、组胺等)●抗炎：PG→血管扩张→充血水肿环氧酶●COX-1：存在于胃、肾、血管正常组织中，保护胃粘膜●COX-2：诱导生成，存在于受损组织中解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)第二十七页，共三十一页，2022年，8月28日

特点●非选择性环氧酶抑制剂●血浆蛋白结合率80%-90%，能进入关节腔、脑脊液、乳汁、胎盘药理作用和临床应用1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿●镇痛：用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经、癌症患者的轻、中度痛●抗风湿：急性风湿性关节炎、类风湿性关节炎首选2.抗血栓●COX合成PGH2血栓素TXA2●小剂量(40-80mg)发挥抗血栓作用，大剂量反而收缩血管促进凝血1.阿司匹林(asp