《药理学》抗菌药概述和β-内酰胺类抗生素

化疗药物ChemotherapeuticDrugs药理教研室

12抗菌药抗病毒和真菌药抗寄生虫药抗肿瘤药化疗药物分类Chapter35IntroductionofAntibacterialDrugs抗菌药概述34Ⅰ.Basicconcepts

第一节基本概念51.抗菌药物抗生素Antibiotics

半合成抗生素人工合成抗菌药62.抗菌谱Antibacterial

spectrum广谱抗菌药窄谱抗菌药▲细菌分类革兰氏染色（阳性、阴性）形态（球形、杆形）细菌分类G+球菌葡萄球菌属－金葡；链球菌属－溶血性链球菌G+杆菌：厌氧杆菌－双歧杆菌；厌氧芽孢梭菌－破伤风杆菌棒状杆菌属－白喉；芽孢杆菌属－炭疽G-球菌

奈瑟菌属—

脑膜炎、淋病7G-杆菌埃希菌属－大肠志贺菌属－痢疾沙门菌属－伤寒、副伤弧菌属－霍乱螺杆菌属－幽门螺旋菌弯曲菌属－空肠、结克雷伯属－肺炎杆菌变形杆菌属－变形杆菌脆弱类杆菌属假单胞菌属－铜绿假单胞军团菌属－嗜肺军团菌百日咳鲍特菌属－百日咳嗜血杆菌属－流感、副流感布氏菌属－布鲁菌耶尔森菌属－鼠疫8其它病原微生物分枝杆菌属－结核、麻风（第45章）放线菌属与诺卡菌属螺旋体－钩端、梅毒、回归热立克次氏体－斑疹伤寒、恙虫病支原体－支原体属（肺炎、生殖器、人型）

脲原体属（溶脲脲原体）衣原体－沙眼、肺炎9103.抗菌活性(Antibacterial

activity)抑菌药(BacteriostaticDrugs)最低抑菌浓度MIC杀菌药(BactericidalDrugs)最低杀菌浓度MAC机体与药物协同杀灭病原微生物+1112第二节抗菌药作用机制Ⅱ.Mechanism抗菌药作用机制抑制DNA合成影响蛋白质合成抑制胞壁合成13Chapter36

细胞壁Chapter

37-39蛋白质Chapter40核酸抗菌药作用靶点静止期抗菌药?1415抗菌作用和耐药性耐药性抗菌作用16Ⅲ.DrugResistance第三节细菌的耐药性17耐药性机制产生灭活酶改变靶位结构对药物外排作用增强（activeeffluxsystem）膜通透性降低改变代谢途径非遗传性耐受基因突变耐药基因在细菌间转移同种种属细菌之间不同种属细菌之间？细菌如何获得耐药性1819耐药基因的转移方式20耐药性种类交叉耐药性（CrossResistance）作用机制相似的抗菌药物多重耐药性（MultipleResistance）对多种不同作用机制的抗菌药物21肠道菌群的效应PostbioticPostantibioticeffect，PAEProbiotics益生菌Prebiotics益生元肠道菌群的代谢产物通过炎症小体信号影响宿主的免疫Cell，163，1428–43细菌代谢产物炎症小体IL-18AMP2223Chapter36β-lactamAntibioticsβ-内酰胺类抗生素2425分类青霉素类头孢菌素类（四代）其他类

●

其它β-内酰胺类抗生素

●β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺类抗生素的结构2627抗菌机制抑制细菌细胞壁的合成青霉素结合蛋白（PBPs）触发细菌自溶酶活性耐药机制:被β-内酰胺酶水解28Penicillins青霉素类抗生素2930分类天然青霉素（窄谱青霉素）半合成青霉素

①耐酸②耐酶③广谱④抗铜绿假单胞菌⑤抗G-菌31PG不耐酸溶解后极不稳定肾小管分泌排出天然青霉素32

繁殖期杀菌大多数G+菌、G-球菌少数G-杆菌（流感杆菌、百日咳鲍特菌有效）螺旋体和放线菌

PG药理作用33◆发生率高（荨麻疹，1～10％）◆病情重（过敏性休克，0.4～1.0/万）●注射肾上腺素0.5-1.0mg

●

糖皮质激素PG过敏反应Ⅰ、半合成青霉素3435半合成青霉素分类

①耐酸②耐酶③广谱④抗铜绿假单胞菌⑤抗G-菌36青霉素V耐酸抗菌活性较弱，主要用于恢复期的巩固治疗半合成青霉素137耐酶青霉素耐酶不耐酸交叉过敏反应耐甲氧西林金葡菌（MRSA)

甲氧西林（methicillin)半合成青霉素2产生新的PBP38广谱青霉素氨苄西林阿莫西林(Amoxycillin)耐酸（羟氨苄西林）不耐酶广谱二重感染半合成青霉素339不耐酸不耐酶抗铜绿假单胞菌广谱青霉素半合成青霉素4羧苄西林40抗G-杆菌青霉素G-杆菌作用强，但铜绿假单胞菌无效抑菌药,与其它PBPs抗菌药合用疗效提高美西林半合成青霉素5头孢菌素类抗生素Ⅱ.Cephalosporins4142作用特点对G+菌的作用强，而对G-菌的作用差对-内酰胺酶不稳定有一定的肾毒性第一代头孢菌素头孢氨苄（cefalexin,先锋Ⅳ）头孢拉定（cefradine,先锋Ⅵ）43作用特点对G-菌作用强于第一代，对铜绿假单胞菌无效对-内酰胺酶较稳定肾毒性较低第二代头孢菌素头孢呋辛头孢克洛44第三代头孢菌素代表药物头孢噻肟（cefotaxime)头孢曲松(ceftriaxone)

头孢哌酮(cefoperazone）罗氏芬、菌必治45作用特点对G-菌作用比一、二代强，对铜绿假单胞菌有效，对G+菌作用弱于一、二代对-内酰胺酶稳定肾毒性小组织穿透力强，体内分布广第三代头孢菌素超广谱-内酰胺酶ESBLs46G+菌、G-菌均有高效对β-内酰胺酶更稳定无肾毒性作用特点第四代头孢菌素头孢匹罗（cefpirome）头孢利定（cefelidin）其它-内酰胺类抗生素Ⅲ.Others4748碳青霉烯类亚胺培南其它-内酰胺类抗生素泰能西司他丁（脱氢肽酶）+=★高效、广谱、低毒49头霉素类类似第二代头孢菌素厌氧菌

(anaerobe)对-内酰胺酶高度稳定易穿过脑血屏障(Cefmetazole)其它-内酰胺类抗生素头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole盆腔、腹腔感染50氧头孢烯类类似第三代头孢菌素对厌氧菌作用较强;对-内酰胺酶高度稳定;脑脊液、痰液中浓度高凝血功能障碍(拉氧头孢)其它-内酰胺类抗生素拉氧头孢氟氧头孢51单环-内酰胺类对G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌有效分布广，耐酶，低毒其它-内酰胺类抗生素氨曲南（Aztreonam）52

-内酰胺酶抑制剂本身无或低抗菌活性常与-内酰胺抗生素联合应用克拉维酸舒巴坦其它-内酰胺类抗生素53第37章大环内脂类抗生素54研究历史红霉素(Erythromycin)克拉霉素、罗红霉素阿奇霉素（Azithromycin）酮内酯类55作用机制及药理作用阻断细菌核糖体（50S亚基）抑菌对G+菌、G-球菌和部分G-杆菌有效对支原体、衣原体、分枝杆菌等有效大环内酯类抗生素56临床应用

PG替代药

◆PG过敏者

◆耐PG的轻、中度金葡菌感染大环内酯类抗生素呼吸系统感染

胃肠道反应是主要不良反应57阿奇霉素Azithromycin

细胞内浓度高半衰期长（40小时）抗菌谱变广，抗菌强度增强◆给药次数少、疗程短大环内酯类抗生素Post-antibioticeffects,PAE58克林霉素机制与红霉素相似对对G+菌、厌氧菌有杀菌作用骨髓浓度高林可霉素类抗生素59万古霉素（Vancomycin)阻断细胞壁合成（前体肽聚糖）G+菌有强大杀菌作用（MRS）仅静脉给药毒性反应大（肾毒性和过敏反应）多肽类抗生素耐万古霉素金黄色葡萄球菌VRＳＡ耐万古霉素肠球菌VRE

60RemodeledpeptidoglycanThickenedpeptidoglycan61第38章氨基苷类抗生素62抗菌机制影响蛋白质合成的全过程增加细菌胞膜通透性氨基糖苷类钝化酶63药理作用静止期杀菌药G-杆菌氨基糖苷类MRSA厌氧菌PAE/FEE结核杆菌64补钙不良反应耳毒性肾毒性神经肌肉麻痹过敏反应氨基糖苷类N激动剂在肾皮质和内耳淋巴液高浓度聚积65体内过程肌注氨基糖苷类大环内酯类头孢类广谱青霉素类66发展史链霉素Streptomycin庆大霉素/妥布霉素阿米卡星/奈替米星67链霉素Streptomycin抗对G-杆菌活性最低鼠疫（合用四环素）、土拉菌病首选药一线抗结核药细菌性心内膜炎氨基糖苷类与PG合用68作用机制抑制细菌蛋白质合成（30S亚基）四环素类红霉素（50S亚基）69多西环素（强力霉素）抑菌，广谱▲立克次体（斑疹伤寒）

▲肺炎支原体、衣原体（大环内酯类)

▲螺旋体（青霉素）

▲

鼠疫（氨基糖苷类）四环素类对恙虫立克次体有特效草地上玩耍最好穿长裤7071不良反应胃肠道反应二重感染（superinfections）①真菌病②伪膜性肠炎（难辨梭菌）影响骨骼、牙齿的生长其他四环素类Vancomycin72氯霉素抑制细菌蛋白质合成（50S亚基）抑菌，广谱脑膜炎/（副）伤寒/厌氧菌/立克次体毒性大（骨髓抑制、灰婴综合征）73Clinicaluseofanti-microbialdrugs抗菌药的合理使用74严格控制预防性用药●结肠或直肠术前、后●须截肢或外伤的闭塞性脉管炎患者●预防风湿热/流脑/结核/疟疾/破伤风75联合用药杀菌药繁殖期杀菌药（PG，头孢）静止期杀菌药（氨基苷类）抑菌药快效抑菌药（大环内酯、四环素、氯霉素）慢效抑菌药（磺胺类）尽量采用一种抗菌药物尽量少采用多联药物76肾功能损伤两性霉素万古霉素