《药理学》第十九章镇痛药

第十九章镇痛药(Analgesics)P166

第一节概述疼痛疼痛的分类疼痛的调控缓解疼痛的药物1疼痛的概念

是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化注意!!!!

疼痛不仅是临床许多疾病的常见症状,

也是机体的一种保护性机制。滥用镇痛药掩盖症状,延误疾病诊断.2疼痛的分类锐痛钝痛绞痛按疼痛性质按疼痛程度LeastpainMildpainModeratepainSeverepainExcruciatingpain按痛觉冲动发生部位躯体痛内脏痛神经痛3ExamplesofPainScales4疼痛的调控----复杂过程◎神经肽类

P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)◎经典递质类

Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤◎阿片肽类（opioidpeptides）亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β－内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。

与疼痛传导有关的神经递质和调质认为通过神经递质和调质完成谷氨酸和神经肽（如P物质）是伤害性感觉传入神经末梢释放的主要神经递质5SPSPSPEE神经递质和调质是怎样调控痛觉的?6①解热镇痛抗炎药②局部麻醉药③某些抗抑郁药④对某些特殊疼痛(三叉N痛)有效广义缓解疼痛的药物

作用于CNS选择性减轻或缓解疼痛感觉同时缓解疼痛引起的不愉快情绪麻醉性镇痛药非麻醉性通过激动中枢特定部位的阿片受体而产生作用

----阿片类镇痛药71962我国学者证明吗啡镇痛作用部位：中枢第三脑室周围的灰质1973年snyder等首先找到了阿片类药物能被特异性受体识别----阿片受体存在1992年证实：有μ、κ、δ三类阿片受体属G蛋白偶联受体，主要通过抑制腺苷酸环化酶活性，激活受体门控性K+通道抑制电压门控性Ca2+通道,减少神经递质释放，抑制痛觉传导。第二节阿片受体和内源性阿片肽一、阿片受体(发现、类型及亚型、存在的主要部位)8阿片受体主要存在于纹状体、杏仁核、丘脑内侧、脑室中脑导水管周围灰质、脊髓胶质区等部位阿片受体9

二、内源性阿片肽阿片受体的发现，提示内源性阿片样物质（opioidpeptides）的存在◎相继发现-内啡肽、内吗啡肽Ⅰ和Ⅱ、强啡肽A和B◎1975年，Hughes和kosterlitz成功从脑内分离出甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽并证明能与吗啡类药物竞争受体且具有吗啡样药理作用●内源性阿片肽的发现10●阿片肽在体内的分布----广泛①中枢分布与阿片受体分布类似②植物神经节、肾上腺、消化道等。●阿片肽的作用

起着神经递质、神经调质、神经激素的作用，与其它神经递质共存，对痛觉、神经内分泌、心血管活动、免疫反应起重要调节作用二、内源性阿片肽11●内源性阿片肽的作用方式

痛觉刺激二、内源性阿片肽1213感觉传入神经元谷氨酸、SP等中枢释放脑啡肽下行抑制通路中间神经元（脑啡神经元）痛觉刺激突触前膜R电压依赖性钙通道抑制钙内流减少受体门控性K通道细胞膜超极化突触后膜R释放痛觉激活K外流↑激活突触后抑制14三、阿片类镇痛药的分类吗啡及其相关阿片受体激动药阿片受体部分激动药和激动-拮抗药其它镇痛药根据作用机制15含阿片生物碱类植物：罂粟阿片及其阿片生物碱的来源第三节吗啡及其相关阿片受体激动药161）阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因。2）阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。3）1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。1832发现可待因，1848发现罂粟碱。阿片及其阿片生物碱的来源173、代谢产物一部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡吗啡（morphine）【体内过程】1、口服首关效应灭活多，临床上常用注射给药；2、仅有少量药物通过血脑屏障4、肾排泄，肾功能减弱者或老年人排泄慢，易中毒。181、中枢作用⑴镇痛作用【药理作用】②部位脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室

导水管周围灰质（最明显）等部位。①特点A.作用强，选择性高（不影响其它感觉）。B.对各种性质疼痛均有效，但对慢性持续性钝痛＞间断性锐痛。C.镇痛同时伴镇静、欣快感（euphoria)19③镇痛作用机制

通过激动上述部位的阿片受体（主要是μ受体），模拟内源性阿片肽对痛觉的调节功能而产生【药理作用】20⑵镇静、致欣快作用其强弱与病人所处状态有关【药理作用】镇静→提高机体对疼痛刺激的耐受力欣快感----满足感及飘然欲仙的感觉

吗啡产生良好镇痛效果的原因之一造成强迫用药的重要原因21

②机制①特点其强弱与剂量及给药途径有关其它中枢抑制药可加强其呼吸抑制作用不伴有延脑心血管中枢的抑制。呼吸健全者可耐受中等程度的呼吸抑制

降低呼吸中枢对血液中CO2的敏感性

抑制桥脑的呼吸调整中枢（调整呼吸节律）⑶抑制呼吸（治疗量----强）

【药理作用】是吗啡中毒死亡的主要原因表现:呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少22兴奋脑干的化学感受触发区↓GnRH→LH和FSH↓↓CRF→ACTH↓4、镇咳作用强大，但易形成耐受性；可致呼吸道分泌物潴留，阻塞呼吸道5、缩瞳⑵恶心、呕吐⑶抑制下丘脑6、其它作用⑴体温调节治疗量体温↓大剂量体温↑特点：不产生耐受性。中毒体征：针尖样瞳孔机制：兴奋支配瞳孔的副交感N【药理作用】与激活延脑孤束核的阿片受体有关作用于体温调节中枢，改变体温调定点232、平滑肌⑵胆道平滑肌---张力↑⑶其它平滑肌⑴胃肠平滑肌----兴奋张力消化液分泌↓中枢抑制→便意迟钝和排便反射↓便泌奥狄括约肌张力↑→排空受阻→胆囊内压力↑→胆绞痛子宫平滑肌↓→产程延长输尿管平滑肌↑→肾绞痛膀胱括约肌↑→排尿困难→尿潴留支气管平滑肌（大剂量）↑→诱发哮喘【药理作用】2425①阻力和容量血管3、心血管⑴心脏心率和节律---无影响保护缺血心肌细胞可能是吗啡作用于δ1受体而激活KATP通道→K外流↑→电压依赖性钙通道抑制→钙内流↓⑵血管----------------------扩张A扩张血压↓后负荷↓V扩张回心量↓前负荷↓直立性低血压肺瘀血↓肺水肿↓耗氧量↓射血阻抗↓纠正心衰【药理作用】降低中枢交感活性↓26表现：头、颈、面潮红②脑血管扩张→颅内压升高→头痛③皮肤血管扩张吗啡促进组胺释放4、其它——抑制免疫对细胞免疫和体液免疫功能均有抑制作用在停药戒断症状期最为明显长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象⑴特点⑵可能机制呼吸抑制→体内CO2潴留【药理作用】27激动μ受体抑制巨噬细胞吞噬功能抑制T淋巴细胞增殖减少细胞因子的分泌减弱NKC的细胞毒作用抑制HIV蛋白诱导的免疫反应吸食吗啡者易感染HIV的原因28【临床应用】⑵内脏绞痛（与阿托品合用）1、镇痛⑶心肌梗塞→心绞痛⑴急性锐痛前提条件：血压正常血压↓冠脉灌注压↓心肌供血↓加重心肌耗氧量↓保护缺血心肌细胞心脏负荷↓心绞痛镇静扩张V、A292、心源性哮喘3、止泻阿片酊——单纯性腹泻

⑵镇静→→→有利于心脏负荷的减轻⑷降低呼吸中枢对CO2敏感性⑴扩张A、V→减轻后负荷、前负荷

⑶扩张A、V→→减轻肺瘀血和肺水肿纠正心衰①心源性哮喘伴有休克昏迷、严重肺功能不全注意!!!②支气管哮喘缓解呼吸困难吗啡禁用以下几种情况【临床应用】30【不良反应】1、副作用⑴中枢镇静—嗜睡、乏力呼吸抑制恶心、呕吐⑵平滑肌胃肠道——便秘胆道及输尿管——胆绞痛及肾绞痛膀胱括约肌——排尿困难支气管——诱发哮喘子宫——延长产程⑶心血管扩张V→直立性低血压脑血管扩张→颅内压升高→头痛头、颈、面皮肤血管扩张→潮红312、耐受性和依赖性【不良反应】32戒断综合症状SYMPTOMSOFWITHDRAWAL【不良反应】33鸦片战争34产生成瘾性的原因(※了解)神经组织对吗啡的适应性与阿片受体脱敏、受体内陷、受体下降与腺苷酸环化酶的激活有关与NA和谷氨酸有关。细胞水平的发病机制现认为直接与μ受体有关351、症状2、中毒的药物治疗纳络酮：竞争性拮抗吗啡对中枢各种亚型阿片受体激动作用【急性中毒】【禁忌证】①分娩止痛②哺乳妇女止痛③支气管哮喘及肺心病④颅脑损伤所致颅内压升高⑤肝功能减退者及新生儿和婴儿36可待因codeine【药理作用】⑴在体内约有10%部分转化为吗啡发挥作用。⑵各种作用均较吗啡弱，成瘾性也较低。仍具成瘾性！⑴止痛：单方或合剂（如氨酚待因片）⑵镇咳：用于干咳codeinemorphine【应用】37

哌替啶（pethidine,又名度冷丁，dolantin）2、镇痛只有吗啡的1/7-1/103、等效剂量的度冷丁其镇静、呼吸抑制、扩血管效应与吗啡相当。4、对子宫平滑作用无抑制作用，不延长产程。可用于分娩止痛，但必须是临产前2~4h。1、主要激动μ阿片受体，具有类似吗啡的各种中枢作用，但均较吗啡弱，作用时间

比吗啡短(2~4h)385、其它作用均明显不及吗啡，且成瘾性产生慢。6、主要作为吗啡的代用品用于镇痛、心源性哮喘，不用于止泻，但可用于人工冬眠和麻醉前给药。7、治疗量的不良反应与吗啡相似，中毒时可致中枢兴奋,瞳孔扩大。亦可产生耐受性及成瘾性，但较吗啡慢。

哌替啶（pethidine,又名度冷丁，dolantin）39

⑴作为吗啡的替代品⑵用于吗啡、海洛因的脱毒治疗。【应用】⑶作用时间比吗啡长。⑷成瘾性发生比吗啡慢戒断症状轻。美沙酮methadone【药理作用】⑴主要激动μ阿片受体⑵具有类似吗啡的各种中枢作用，强度类似吗啡40§舒芬太尼和阿芬太尼舒芬太尼镇痛作用是芬太尼的1000倍＞阿芬太尼两者均为超短效镇痛药常用于心血管手术麻醉§芬太尼强效镇痛药（吗啡80－100倍）用于各种剧痛用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。芬太尼及其同系物(自学)411、激动κ受体,拮抗μ受体作用较吗啡弱，但维持时间相当。（镇痛作用是吗啡的1/3，呼吸抑制作用是吗啡的1/2）2、安全性较吗啡高（在剂量＞30mg时，呼吸抑制不随剂量增加而增加）。3、对心血管的作用与吗啡不同（大剂量可加快心率和升高血压）。4、成瘾性小，不属于麻醉