第七章药物不良反应-wangyun

药物不良反应与药源性疾病临床药理教研室王韵第一节药物的不良反应概念药物不良反应（Adversedrugreaction,ADR）系指药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，在正常剂量下出现的与用药目的无关的对机体有害的反应，但排除治疗失败、药物过量、药物滥用、不配合治疗和药物误投。药物不良反应事件（adversedrugevent/ADE）系指在使用医药产品过程中，患者身上发生的不期望出现的经历，它包括药物不良反应和其他与处方开具、调剂、发药或给药有关的事件（包括药物误投）

药物不良事件是药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。ADR与ADE区别：药物不良反应是指因果关系已确定的反应药物不良事件是指因果关系尚未确定的反应。它在国外的药品说明书中经常出现，此反应不能肯定是由该药引起的。尚需要进一步评估。一、药物不良反应的类型根据药物不良反应出现的快慢分类急性不良反应：<60min亚急性不良反应：1-24h潜伏性不良反应：>=2days一、药物不良反应的类型（续）根据药物不良反应的严重程度分类轻度：引起患者轻度不适，但不需要改变临床治疗方案中度：需要改变临床治疗方案或需住院治疗重度：有致残或危及生命的不良反应，需入院或延长住院时间的不良反应FDASeriousADRResultindeathLife-threateningRequirehospitalizationProlonghospitalizationCausedisabilityCausecongenitalanomaliesRequireinterventiontopreventpermanentinjury根据药物不良反应的性质分类副作用（sideeffect）：在药物正常用法、用量下出现的与治疗目的无关的药理作用特点：1，是药物固有的作用

2，停药后很快消退

3，较轻微

4，为可逆性功能变化

5，副作用随用药目的不同而异根据药物不良反应的性质分类毒性作用（toxiceffect）：药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。反应较重，危害较大；特殊毒性：三致

致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis）致突变作用（mutagenesis）根据药物不良反应的性质分类后遗效应（aftereffect）：药物从机体消除后所留效应继发反应（secondaryreaction）：药物治疗作用所引起的间接后果药物依赖性（drugdependence）躯体依赖性（physicaldependence）精神依赖性（psychicdependence）停药反应：长期应用药物，使机体对药物作用已经适应，突然停止治疗可能发生严重不良反应的现象。特异性反应（idiosyncraticreaction）：指基因异常引起的药物不良反应，其对低剂量药物也有较高敏感性，这些反应的出现与人的先天性、遗传性有关。变态反应：亦称过敏反应，指对服用某种药物出现过敏症状的反应，如青霉毒过敏性休克。TypeI–immediatehypersensitivity,anaphylaxis(IgE)e.g.,anaphylaxiswithpenicillinsTypeII-cytotoxicreactions(IgG,IgMorIgA)e.g.,hemolyticanemiaproducedbyrifampicinTypeIII–immunecomplexreactions(IgG)Serumsickness:fever,arthritis,enlargedlymphnodes,TypeIV–cell-mediatedordelayedhypersensitivity(Tcell)e.g.,contactdermatitisbyantihistaminecreamsA、B型不良反应特点的比较项目A型ADRB型ADR与剂量关系相关，与剂量成正比药理作用增强所致无关由遗传药理学变异引起可预见性可不可发生率高低死亡率低高预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药根据药物不良反应与药物制剂有无关系分类药物不良反应发生机制A型不良反应的发生机制药代动力学方面A型药物不良反应药物吸收药物分布血浆蛋白结合率药物与组织结合肾脏排泄生物转化2.靶器官敏感性的增强有些药物如神经递质、激素和某些维生素，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间受体不但数量不同，而且受体的敏感性也可受其他药物的影响而不同。

3.影响体内的离子平衡强心苷类药物增加心肌细胞中的Ca2+浓度，增强心肌收缩力如1968年澳大利亚二、B型不良反应的发生机制1.药物的异常性药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，赋形剂和化学合成中产生的杂质。

苯妥英钠胶囊

硫酸钙（填充剂）

乳糖（吸潮）苯妥英钠生物利用度

（溶解度）中毒代替“齐二药”事件－亮菌甲素注射液2.机体的异常性：与患者的特异性遗传因素有关；过敏、致癌及致畸等反应也属B型葡萄糖6磷酸脱氢酶（G－6－PD）缺乏的患者服用氧化剂（如奎宁，伯安奎宁，阿司匹林，氯霉素等)

溶血出现3.环境因素物理和化学因素饲料中加入己烯雌酚、抗生素、磺胺药等克伦特罗，俗称瘦肉精药物不良反应监测

目前，国际上已有多种监测ADR的方法，各有其优缺点，但目的均在于及时、准确发现ADR。主要有以下几种

自发报告系统(spontaneousreportingsystem,SRS)

处方事件监测(prescriptioneventmonitoring)

医院集中监测(intensivehospitalmonitoring)

病例对照研究(case-controlstudies)

队列研究(cohortstudies)

医学记录联结(recordlinkage)

记录应用Spontaneousreportingsystem(SRS)Currently,SRSisreplacedbyanexpandedsystemcalledtheAdverseEventsReportingSystem(AERS)AERWhataretheaimsofAERS?TheaimoftheAERSistoimprovepatientsafetybyfindingoutasmuchaspossibleaboutadversereactionsbypoolinghealthprofessionals’experienceandsuspicionsTousethisinformationtoProvideearlywarningofunrecognizedADRsIdentifypredisposingfactorsComparedrugsinthesametherapeuticclassContinuouslymonitorthesafetyofalldrugsInformationonAdverseEventReportsandHeparin

NumberofDeathsofPatientsReceivingHeparinReportedtoFDA,

January1,2007throughApril13,2008MonththeMedicalEvent(s)OccurredNumberofReportedDeaths*ReportedDeathswithOneorMoreAllergic/HypotensiveSymptom(s)Jan-073

1Feb-0710Mar-074

2Apr-0742May-0721Jun-0732Jul-07

42Aug-071

1Sep-0722Oct-0774Nov-071110Dec-072013Jan-083121Feb-082818Mar-083

0Unknowndate72Total13181*Thereportsinthistableconcernheparinproducedbyanymanufacturer.

Therehavebeen131reportsofdeathreportedtoFDAsinceJanuary1,2007;124werereportedtoFDAonorafterMarch1,2008.Ofthe81reportsthatincludedoneormoreallergicsymptom(s)orsymptomsofhypotensionanddeath,79werereportedtoFDAonorafterMarch1,2008.Thefactthatallergicsymptomsorhypotensionwerereporteddoesnotmeanthatthesewerethecauseofdeathinallcases.FDAreceivedreportsof50patientswhodiedwithoutmentionofallergyorhypotension.Thesepatientsdiedofavarietyofcauses.InformationonAdverseEventReportsandHeparinthenumberofdeathreportsthatincludedoneormoreallergicsymptom(s)orsymptomsofhypotension(lowbloodpressure).Thesearetheeventsthatpromptedaseriesofheparinrecalls.FDAFinishedInspectionbutStillDoesn'tKnowWhatCausedHeparinContaminationLeRoyHubley,whosewifeandsondiedfromanallergicreactiontocontaminatedheparin,wipeshiseyeswhiletestifyingataHouseOversightandInvestigationsmitteehearingonApril29,2008.ADR诊断的主要依据1.用药与ADR出现有无合理时间关系？

2.反应是否符合该药已知ADR类型？

3.停药或减量后，反应是否消失或减轻？

4.再次使用可疑药物是否再次出现同样反应？

5.反应是否可用合并用药的作用，患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？

6.在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生？

7.是否从血液或其他体液内侧到可以引起毒性的药物浓度？第二节药源性疾病药源性疾病（drug-induceddisease）指由药物作用为致病因子，引起人体功能或组织结构损害，并且有相应临床经过的疾病。一般不包括药物过量而导致的急性中毒。它是药物不良反应一定条件下产生的后果。药源性肾疾病由于应用诊断或治疗性药物而出现的肾脏损害称为药源性肾脏疾病（drug-inducedrenaldisease），最常见的是肾小球滤过率降低，常伴有尿检异常，包括蛋白尿、脓尿、血尿、结晶尿等，或伴有水、电解质和酸碱失衡。停药后肾功低下通常可逆转，但也可导致终末期肾衰竭。能引起药源性肾疾病的药物磺胺药：引起急性过敏性间质性肾炎头孢类抗生素：引起急性过敏性间质性肾炎氨基糖苷类：引起急性肾小管坏死肾毒性大小的顺序：新霉素>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素>卡那霉素非甾体抗炎药：引起急性肾衰血管转换酶抑制剂：引起急性肾衰、肾病综合征抗病毒药物核苷类中的阿昔洛韦

药源性肝疾病肝脏的解毒功能也是有限的。当用药过量或过久时，或因肝脏功能已经减退、或因机体对某种药物过敏，尽管药物未超过规定的剂量，却可以对肝脏造成损害，甚至使肝功能衰竭，引起药源性肝病。能引起药源性肝疾病的药物：抗生素类药物四环毒、红霉素、磺胺药、呋喃唑酮等；抗结核药雷米封、利福平；解热镇痛药阿司匹林、扑热息痛；激素类保泰松；抗癫痫药苯妥英钠；抗癌药硫基嘌呤。镇静安眠药物氯丙嗪、利眠宁、安定、药源性皮肤疾病药源性皮肤病是指由药物引起的以皮肤、粘膜为主要病变部位的变态反应性疾病。一般说来药源性皮肤病主要是指药疹,如湿疹、荨麻疹、红斑、剥脱性皮炎等。过敏反应是引起药疹的主要原因严重可致Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死、血管炎和血清病、血管神经性水肿引起皮肤病的药物：磺胺类、抗惊厥类、非甾体抗炎类、血管紧张素转换酶抑制剂其他引起药源性血液系统疾病的药物

再生障碍性贫血：氯霉素、非甾体抗炎药（NSAID）、抗肿瘤药、抗甲状腺药

溶血性贫血：磺胺类

粒细胞减少症：非甾体抗炎药、抗甲状腺药

血小板减少症：抗甲状腺药

血小板减少性紫癜：葛根素引起药源性神经系统疾病的药物

锥体外系反应：氯丙嗪及其衍生物、利血平、五氟利多、甲基多巴、左旋多巴、碳酸锂、甲氧氯普安、吡罗昔康

癫痫发作：中枢神经兴奋药、抗精神病药、抗抑郁药、抗心律失常药、抗菌药、抗疟药

听神经障碍：氨基糖苷类、利尿剂中药的不良反应排毒、减肥、治疗心脏病的中药内含马兜铃酸：马兜铃酸中药导致的肾损害甚至发展成为尿毒