川崎病诊治的研究进展

（优选）川崎病诊治的研究进展当前1页，总共47页。简介川崎病（KawasakiDisease，KD）又称皮肤粘膜淋巴综合症（mucocutaneouslymphnodesyndrome,MCLS），已取代风湿热成为发达国家儿童后天获得性心脏疾病的首要原因病因尚不清楚的急性发热性疾病主要病理改变为全身中小动脉炎，其中以冠状动脉血管炎引起的冠状动脉瘤和冠状动脉狭窄最为严重，可导致缺血性心脏病、心肌梗死和猝死当前2页，总共47页。流行病学资料全球分布，但具有一定地方性、流行性，而且有明确的种族差异,遗传易感性在温带地区的冬春季，东南亚人群美国也有数据表明，特定种族差异的发生，发病率最高的为亚裔美国人，其次是黑人，西班牙裔和非西班牙裔白人

当前3页，总共47页。流行病学资料

在日本有阳性家族史的发病率正在增加兄弟姐妹的发病率高于人群中的发病10-15倍（在急性发病后1年内发病的有2.1％）双胞胎的风险发生≈13％当前4页，总共47页。流行病学资料川崎病的发病年龄：

80%发生于6月-5岁，90%小于8岁,发病的平均年龄为2.3岁，其发病高峰在1-2岁各年龄组男性发病多于女性，男：女=1.2-1.7:１本病可以复发，复发率约1％-3％当前5页，总共47页。如何进行川崎病的诊断？采用第三届国际川崎病会议修订的诊断标准进行诊断，包含6项主征。6条主征中有5条即可诊断。若仅有2-3条，经二维超声或心血管造影确认有冠状动脉瘤(含冠状动脉扩张)，能除外其他疾病者，亦可诊断为KD，被称为“不典型”或“不完全”型KD。

当前6页，总共47页。Figure1.EvaluationofsuspectedincompleteKawasakidisease.NewburgerJWetal.Circulation2004;110:2747-2771Copyright©AmericanHeartAssociation当前7页，总共47页。诊断标准注意：强调二维超声检查发现CAA的诊断价值。不完全型KD常见于<6月小婴儿(亦可见于>8岁者)，临床不典型因而易于漏诊。应当强调不典型不等于轻症，恰恰相反此型发生于高危人群，CAA发生率高，预后严重。一旦疑为川崎病时，应尽早做超声心动图检查。当前8页，总共47页。当前9页，总共47页。实验室检查急性期有白细胞增多和轻-中度贫血，发热迁延和CAA形成的病例贫血更为明显。急时相反应物质如血沉,c-反应蛋白明显增高而且是观察疾病活动程度的重要指标，一般持续4-6周血小板计数在第二周开始逐渐增高。

应当指出，KD病理过程有高凝状态和血小板激活，但是临床上颇多见到的把血小板计数当作反映病情轻重甚至用药停药的指标，这是没有根据的。相反，血小板减少反而常常见于严重冠状动脉病变或心肌梗塞。当前10页，总共47页。冠脉病变的诊断KD急性阶段为自限性病程，因而决定本病的转归的问题是是否发生心血管损害，以及这种损害的严重程度。KD心血管表现以亚急性期最为突出，但真正的损害从急性期即已开始。

当前11页，总共47页。心血管病变的特点冠状动脉损害(CAL)尤其是CAA形成是最重要的心血管损害。临床上确证的冠状动脉损害发生率约15-36.1％甚至有报告高达42%。Suzuki在起病平均2年1个月后大宗病例冠状动脉造影检查，仍发现CAL遗留率23.8%。一般掌握未经特殊治疗者CAA发生率在20％左右。当前12页，总共47页。心血管病变的特点冠状动脉炎多致冠状动脉扩张，其中一部分发展为CAA，是KD最严重的并发症。急性期后，炎症消失，动脉瘤消退或冠状动脉瘤持续存在（巨大CAA易发生血栓），部分病例发展成为冠状动脉狭窄、闭塞，导致缺血性心脏病或心肌梗死，并可引发猝死。

当前13页，总共47页。心血管病变的特点CAA的临床表现常无心血管系统症状和体征，胸部X线和心电图无特异性改变。目前诊断CAA的方法有冠状动脉造影、二维超声心动图及电子束CT。当前14页，总共47页。超声心动图检查方案入院时，第1周末，病程第28天各作一次，如无条件多次检查，则第28天单次检查发现冠状动脉瘤的几率最大。病后2年内，最好能有定期复查。

当前15页，总共47页。二维超声心动图

冠状动脉异常的标准日本川崎病研究委员会规定有3项冠状动脉扩张5岁以内儿童至少为3mm，5岁以上为4mm冠状动脉内至少为比邻段的1.5倍冠状动脉腔明显不规则国内尚无统一的2DE诊断标准。较多采用的是按年龄分段的冠脉扩张标准:<3岁冠脉>2.5mm,3-9岁冠脉>3.0mm,>9岁>3.5mm当前16页，总共47页。国内应用的标准来自Kato分级(1986)

冠A内径/主A内径

冠A内径一级(正常)<2.5mm<3.0mm

二级(扩张)>0.16<0.303-4mm

三级(动脉瘤)>0.30主干4-8mmLAD或旋支≥3mm

四级≥0.60

>8.0mm

当前17页，总共47页。二维超声心动图

冠状动脉异常的标准

在疾病的急性期，冠状动脉异常包括缺乏逐渐变细，血管周围的亮度，也可以提示心室功能下降，轻度瓣膜关闭不全，心包积液的超声心动图当前18页，总共47页。冠状动脉瘤发生的高危因素

KD发生冠状动脉瘤的高危因素一直是研究的热点，一般认为符合以下条件者最易发生冠状动脉瘤年幼男孩，尤其<1岁者热程长，尤其是>2周者急性时相反应(SR，CRP)强，或正常化延迟Koren指出，其中最具预测价值的是发热时间的长短。此外，发热退而复升(间歇48小时以上)、心律失常、血小板减少、贫血、低白蛋白血症都是高危因素。当前19页，总共47页。冠状动脉瘤发生的高危因素2006年Kobayashi等提出了最新的KD并发CAL的高危评分体系①血钠≤133mmol／L（２分）；②谷草转氨酶（AST）≥100U／L（２分）；③外周血中性粒细胞％≥80％（２分）；④IVIG开始治疗时间在病程４天内（２分）；⑤Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）≥１００ｍｇ／Ｌ（１分）；⑥血小板计数≤３００×１０９／Ｌ（１分）；⑦年龄≤１岁（１分），总分为１１分，０－３分为低危组，４分以上则为ＫＤ并发冠状动脉损害的高危人群，７分以上为极高危人群当前20页，总共47页。冠状动脉造影术指征

侵入性的冠状动脉造影术在本病的研究和临床上仍有难以代替的价值。由于冠状动脉造影的损伤性，近年多数学者认为应在临床症状和2DE发现的基础上确定冠造术指征：2DE正常或小型CAA，其远侧段血管正常，不必做冠造巨大CAA或多发者建议在病後6-12月冠造，有提示冠状动脉缺血的症状、运动试验(+)或/和心肌梗塞的证据者肯定应做冠造检查当前21页，总共47页。Figure4.CoronaryangiogramdemonstratinggiantaneurysmoftheLADwithobstructionandgiantaneurysmoftheRCAwithareaofseverenarrowingin6-year-oldboy.NewburgerJWetal.Circulation2004;110:2747-2771Copyright©AmericanHeartAssociation当前22页，总共47页。心电图检查冠状动脉闭塞的直接后果常为心肌梗塞。KD心肌梗塞发生率约1.5-1.9%，男性多见，其症状比成人相对轻为其特点，同时也造成诊断容易失误。ECG是检出心肌梗塞的主要工具。当前23页，总共47页。如何治疗川崎病？用药以抗炎、抗血栓为主。目前主要使用的药物为口服阿司匹林和静脉丙种球蛋白(IVIG)。当前24页，总共47页。如何治疗川崎病？阿司匹林：

急性期用量未统一，30-100mg/kgd，q8h-q6h;

热退后（48-72小时）阿司匹林剂量减至3-5mg·kg-1·d-1单剂给药停药指征：血小板、CPR、ESR及连续两次随访周期心脏超声提示冠脉正常注意：长期服用阿司匹林治疗的儿童应该每年接受流感疫苗注射，避免服用布洛芬当前25页，总共47页。川崎病的治疗2.

大剂量静脉丙种球蛋白(IVIG)近年更大单次剂量2g/kg.d用药(仍合用阿司匹林)，疗效更佳，已成为标准治疗方案。当前26页，总共47页。IVIG疗法的适应症参照日本川崎病研究组建议，采用原田计分法，在发病7天以内观察，每项1分，4分以上为IVIG疗法的适应症，WBC>12×109/L血小板<350×109/LCRP>40mg/LHct<0.35血浆白蛋白<35ｇ/L年龄≤12月男性当前27页，总共47页。IVIG治疗应注意

IVIG应在起病10日内给予，一般而言若已出现蜕皮、热退已数日的病人不再IVIG。如果病人10天以后仍然持续发热，IVIG仍然应当考虑，因为发热本身是CAL的危险因素现。近来有报道显示，此类病人应用IVIG后能降低炎症反应，但不能预防CAL的发生。当前28页，总共47页。IVIG治疗应注意

近年已陆续报道IVIG不能退烧的病例(详后)，而且使用IVIG也不能完全预防CAL的发生，后者的发生率仍有2-4%,有人认为一过性冠状动脉扩张仍达到10%。使用IGIV后发生CAL的危险因素包括发热时间长、CRP、WBC（尤其中性粒细胞）不降,常伴有血小板减少和血浆白蛋白减少（尤其小于30g/L）血Hb和IgG低、IgA高。近年也有报道使用IVIG治疗川崎病后，部分患儿出现免疫性溶血性贫血、皮疹。当前29页，总共47页。川崎病的治疗3.皮质激素已有若干研究支持激素加ASA治疗KD安全有效，并可减少CAA的发生。

最初曾使用皮质激素，自Kato氏报道激素治疗组CAA发生率比对照增高3倍，已无人再单独使用激素治疗KD。（排除甲/乙肝，结核）当前30页，总共47页。川崎病的治疗4.其他药物治疗抗氧化药物：常用有维生素E20-30mg.kg-1.d-1口服。也有人用脂质体超氧化物歧化酶在急性期治疗KD。其他抗凝和溶纤维蛋白药物：对于特别严重的冠状动脉损害，尤其是有一支以上大的冠状动脉血栓闭塞的证据者，除使用阿司比林外应加用双香豆素口服或肝素皮下注射。急性心肌梗塞应及时静脉点滴尿激酶(至少2000u.kg-1.小时-1)或肝素(300-400u.kg-1.d-1),参照凝血时间调整剂量当前31页，总共47页。川崎病的治疗4.其他药物治疗阿昔单抗：血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂,调节血管重构乌司他丁：中性粒细胞弹性蛋白酶抑制己酮可可碱，英夫利昔单抗（infliximab）：抗TNF-α，该药物作用机制是通过阻断肿瘤坏死因子，从而抑制人体的免疫反应，减少由于自身免疫而造成的自身组织损伤环孢素A，环磷酰胺：免疫调节血浆置换：去除引起血管炎的物质当前32页，总共47页。川崎病的治疗血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂：有报道Abciximab用于KD后大型冠状动脉瘤4-6月，治疗组比对照组CAA缩小快，68%消散，好于对照组的35%心源性休克可用硝普钠和多巴胺，心律失常选用相应药物。有人指出，KD婴儿如果激惹特别严重，在排除饥饿、无菌脑膜炎后应考虑心绞痛，可试用舌下含化硝酸甘油或硝酸甘油油膏外敷当前33页，总共47页。川崎病的治疗5.大剂量丙种球蛋白治疗无反应病例的对策近年发现，有相当一部分（10-20%）病例对足量IVIG反应不佳，表现为KD发病3-9天内，大剂量IVIG治疗后仍发烧>38C持续48-72小时和CRP等检查未改善者，称为“无反应者”(nonresponder)或“耐药”

(resistance，refractory)。表现为发热不退、CRP、WBC（尤其中性粒细胞）不降,常伴有血小板减少和血浆白蛋白减少（尤其小于30g/L）。当前34页，总共47页。川崎病的治疗

大剂量丙种球蛋白治疗无反应病例的对策一、首先是重复2g/kgIVIG，但第二剂IVIG后仍有半数病例不退烧，而且这种病例CAA发生率高(据Kato报告达71%)。

再次IVIG仍无反应病例如何处理尚无确定意见，但是报道建议采用甲基强地松龙冲击疗法(30mg/kg.d在1-2小时内静滴，1-3日)，临床有效，冠状动脉病变停止进展当前35页，总共47页。川崎病的治疗

大剂量丙种球蛋白治疗无反应病例的对策二、同时采用激素加IVIG

三、IVIG（2g/kg）加infliximab(5mg/kg)四、其他：血浆置换、免疫抑制剂(环孢素A)

当前36页，总共47页。川崎病的治疗目前在川崎病急性期治疗方案的meta分析ASA+IVIG（标准治疗）ASA+IVIG+激素ASA+激素ASA+IVIG+infliximab当前37页，总共47页。恢复期的处置IVIG使用后，非经口的减毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、水痘、风疹的预防接种应延迟至6-11月之后。此间若接触水痘，口服阿司匹林应考虑暂停而代之以潘生丁之类。当前38页，总共47页。KD风险分级和管理指南

美国心脏协会(AHA)规定了一系列原则风险水平I：指的是无冠状动脉扩张及瘤形成，没有任何限制的活动。抗血小板治疗（即阿司匹林）六到八周后，通过超声检查冠状动脉成像正常。停药指针：CRP、ESR和PLT正常，Echo显示冠状动脉无异常发现。随访：1、2、3、6和12个月，以后每半年到年随访1次至发病后两年。咨询有关心血管疾病的危险因素，因为可能长期血管内皮功能障碍，建议每隔五年做无创性心脏的测试。当前39页，总共47页。分级管理风险级别II：是短暂的冠状动脉扩张或轻度扩张，内经﹤4mm，发病后八周内恢复。治疗方法是类似的风险水平I，阿司匹林用至冠状动脉恢复正常后3个月左右。随访：两年之内同前，其后每隔三至五年随访一次。10岁以后可行多巴酚丁胺激发实验，运动试验，以确定少年时期可否参加剧烈活动。当前40页，总共47页。分级管理风险级别III：涉及小到中等冠状动脉瘤（3至8毫米）。病人持续接受抗血小板治疗，低剂量的阿斯匹林口服剂量同前，至少要等到瘤消退。体力活动仅限于前八周，应避免碰撞和高冲击运动，禁止剧烈运动。10岁以内儿童不限制活动，但10岁以后或参加任何竞技体育之前，行多巴酚丁胺激发实验，运动试验，测试大约每隔一两年。建议每年由小儿心脏超声心动图和心电图，必要时冠状动脉造影。当前41页，总共47页。分级管理风险级别IV：

风险大，即发病1个月内冠状动脉瘤﹥8mm或多个复杂的动脉瘤但冠状动脉无狭窄或梗阻。需长期抗血小板治疗，巨大动脉瘤患者增加warfarin或低分子量肝素保持凝血酶原时间比对照长1.2-1.5倍。随访：住院期间超声密切观察血栓形成情况，出院后1-3个月随访1次，必要时冠状动脉