《药理学》CCB-钙通道阻断药

钙通道阻断药Calciumchannelblockers1钙通道阻断药/剂；钙阻断药/剂；钙流阻断药；

钙通道拮抗药;钙拮抗药

Calciumchannelblockers(CCB)

Calciumentryblockers(CEB)

Calciumchannelantagonists(CCA)术语(Term)和概念概念:是一类能选择性地阻止钙经过电压依赖性的钙通道流入细胞内,降低细胞内钙浓度的药物。21883年英国生理学家Ringer第一次提出Ca2+是维持蛙心跳动的必需离子；1953年记录到心肌的动作电位20世纪60年代初Fleckenstein和Godfaind合成Ca2+通道阻断剂→维拉帕米；1978年Rasmussen提出Ca2+第二信使学说。Patchclamp出现Calciumfluorescenceindicator钙理论的研究史概述3

NormalionconcentrationsinVSMCandinplasma.Intracellularmmol*(kgofwater)-1Plasmaconcentrationmmol*(lofplasma)-1Na+

10

135-146K+

155

3.5-5.0Ca2+

0.0001

1–1.5Mg2+

12

0.7–1.1Cl-

5

95–106钙离子细胞内外浓度差

概述静息状态下，细胞内钙以结合态贮存在线粒体和肌浆网中，少量离子态则游离地存在于胞浆中。4细胞内Ca2+浓度的调节Ca++Na+Ca++Ca+Na+Ca++Ca++ROCCa++SOCCa2+

参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。Ca++VDCC＋———＋＋＋＋＋＋———高钙高钙高钙低钙低钙低钙5Ca2+的生理意义肌肉收缩腺体分泌递质释放神经细胞兴奋性组胺释放Ca2+entrybalanceCa2+effluxDisease［Ca2+]i6

6种亚型：L、T、N、P、Q、R型。

心血管系统主要是L和T型，以L型最重要，是影响心脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称：二氢吡啶类药(DHPs)

敏感的钙通道.电压门控性钙通道(Voltagedependentcalciumchannel;VDCC)7低阈值激活（-70mV）；快通道；心肌窦房结起搏活动；细胞增殖；T-Type高阈值激活（-40mV）；慢通道；心肌细胞兴奋–收缩偶联中Ca2+内流；参与血管收缩；心肌动作电位的形成与传导。L-Type主要分布在神经组织;参与触发递质的释放。N-TypeQ-TypeR-TypeP-Type8γL型钙通道的结构α1：主要功能单位S4：电压感受器S5-S6（P区）：选择性Ca2+通过的部位，也是药物和毒素影响通道功能的主要部位9受体调控性钙通道（ROC）ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。

10钙通道阻滞药(calciumchannelblockers，CCB)是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道(VOC)流入细胞内，降低胞内Ca2+浓度的药物。11（一）选择性钙拮抗剂(L-type)：

1、苯烷胺类（维拉帕米）

2、二氢吡啶类（硝苯地平、尼莫地平,····dipine）

3、地尔硫卓类（地尔硫卓）（二）非选择性钙拮抗剂：

1、氟桂嗪类

2、普尼拉明类

3、其他类（哌克昔明）CCB的分类（1987，WHO）12

第一代维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓

特点：疗效稳定，不良反应少，临床应用广泛缺点：短效制剂，半衰期短，清除率高，血管选择性差，心脏作用明显（对心衰不利，维拉帕米和地尔硫卓），扩血管迅速（反射性心动过速，硝苯地平）

CCB的分类（应用的时间先后）13第二代维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓缓释剂--IIA类非洛地平尼莫地平尼群地平等--IIB类

IIa类:血管扩张的副作用减少减轻，因血浓度达峰时间延长，起效较慢;半衰期延长，作用持续的时间延长；IIb类:血管选择性提高，对心脏的负性变力、负性变时和负性传导作用减弱;性质稳定，疗效确切II类药物生物利用度仍很低，谷峰血浆浓度波动较大。

14第三代普尼地平氨氯地平苄普地平等

特点：具有高度的血管选择性，兼具半衰期长，生物利用度高，作用持久15Ca2+Ca2+Ca2+

VDCC的三种状态静息态激活态失活态钙通道阻滞药与开放态结合，使通道向失活态转化；

与失活态、静息态结合，阻滞向开放态转化。Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+16CCB的结合方式和作用特点电压依赖性:CCB对钙通道的阻滞作用受电压影响,与细胞膜除极程度呈正比,表现为膜去极化程度↑,阻滞作用↑频率依赖性:苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用开放状态的的钙通道,钙通道单位时间内开放的次数越多,药物进入越多,作用越强；二氢吡啶类药物作用于失活态通道，无频率依赖性。17CCB的药理学作用与机制18

(一)对心脏的作用

19Ca2+参与心室肌细胞动作电位RapidinwardNa+current(INa)

0

INaMembraneNa+/K+ATPaseNa+

K+2

ICaSlowinwardCa++currentICa1ITo3

IKr

IKs

IKur

IK14

IK1OutwardK+currents(ITo;IKur;IKr;IKs;IK1)

20Ca2+内流触发肌浆网Ca2+释放，肌丝滑行，心肌收缩Ca2+L型钙通道动作电位肌球蛋白肌动蛋白21SA结细胞膜电位(mV)0-50200msec4相Ca2+

通道0相

Ca2+

通道窦房结和房室结细胞22

1.负性肌力：Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩力↓耗氧量↓维拉帕米（4）＞地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1）

2.负性频率和负性传导：

Ca2+内流↓4相自发除极速率↓窦房结自律↓

0相除极↓房室结传导速度↓心率↓维拉帕米，地尔硫卓（5）＞硝苯地平（0～1）23（二）对平滑肌的作用2425

1.松弛血管平滑肌：

特点：扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓;

对痉挛性收缩的血管作用更强；对冠脉较敏感，脑血管亦敏感

2.松弛其他平滑肌:

支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。26三种钙通道阻滞药心血管效应比较表效应硝苯地平维拉帕米地尔硫卓负性肌力作用142

负性频率作用155

负性传导作用054

舒张血管作用5430--5指作用强度由弱到强的程度重点内容27VVVasomotor中枢后负荷VolumeKidneys前负荷ReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1动脉血管阻力静脉血容量外周阻力AngI心输出量a2钙通道阻断药Ca++

L-typeCa++

channelsAVb1ContractilityHeartRate（三）血流动力学效应：28(三)抗动脉粥样硬化作用①↓钙超载所致动脉壁损伤；②↓平滑肌增殖和A基质蛋白合成，↑血管壁顺应性③↓脂质过氧化，保护内皮细胞；④

nif使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性↑→↑A壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓。29

1.对红细胞膜的稳定作用抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超载对红细胞的损伤，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。

2.对血小板活化的抑制作用抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。(四)对红细胞和血小板的作用30(五)对内分泌系统的作用

抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联过程，减少多种内分泌激素的分泌。(六)对肾功能的影响扩张入球和出球小动脉，增加肾血流，排钠利尿

31【CCB的临床应用】321.心绞痛

对各型均有不同程度疗效。

①VariantAngina:休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平最佳②ExertionalAngina:劳累时发作，血液供不应求。dil及ver→心率、收缩力↓→耗氧量↓,舒张血管→冠脉流量↑

Caution:Nifedipine可加重心绞痛----反射性心动过速，心肌“窃血”③UnstableAngina:较严重，昼夜发作，斑块形成或冠脉张力突然增高，

dil及ver较好，nif（单用使心肌缺血↑）宜与β阻断剂合用。332.高血压

轻、中、重度及高血压危象。

作用机制：

--舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力Nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。Verapamil和diltiazem可用于轻、中度高血压。

34抗高血压优点血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压作用；选择性扩张小A，主要外周血管阻力和后负荷；不影响心输出量；不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血压患者；预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可保护缺血心肌；降压同时不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢。适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低

35抗高血压缺点反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血浆肾素活性；合用βblockers可减轻此反应，并增加其降压作用;Nifedipine的扩血管作用较强，故常有头痛，面部潮红等;心功能不全者应用Verapamail，可致心动过缓、传导阻滞或停搏，应慎用；

363.心律失常主要用于治疗快速型室上性心律失常。一般不用-dipine。（１）室上性心动过速：Verapamil是治疗室上速的首选药，也可使用Diltiazem;（２）心房扑动和心房颤动：通过负性传导作用控制心室频率，常与地高辛合用。374.脑血管疾病

尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。5.充血性心力衰竭有争议，一般不用，心衰合并高血压或心绞痛可考虑，特别是心室舒张功能障碍型心力衰竭，一般选择长效如amlodipine等386.心肌梗死

一般不用，仅用于硝酸酯和-R阻滞剂之后仍有持续性心肌缺血或室上性心律失常者，或对-R阻滞剂有禁忌的患者，选用非二氢吡啶类。7.其他肥厚型心肌病，外周血管痉挛性疾病、预防动脉粥样硬化、支气管哮喘（运动性）、偏头痛、防治早产等。39脂溶性药物；口服给药易吸收;

Verapamil,Diltiazem首关消除明显，生物利用度不高；III代生物利用度明显提高；血浆蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低；主要在肝代谢，t1/2相差较大(1.3~64h)。其代谢产物主要经肾排出，肾原形排泄极少。

体内过程4041不良反应过度扩张血管作用：头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，低血压,DHPs多见;胃肠道反应;Verapamil在老年人易致便秘；基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用

在左室收缩功能降低者，负性肌力作用可加重心力衰竭；Verapamil和diltiazem:心动过缓或心脏停搏;加重传导障碍；室性心动过速和复合性心动过速患者禁用4243维拉帕米(Verapamil，异搏定)Phenylalkylamines类药物【药理作用】：心脏：对sinus；降低窦房结的自律性→减少冲动→心率减慢对AVnodes：抑制慢反应细胞的动作电位速率→传导↓血管：舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉侧支循环。舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢吡啶类弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱。

【体内过程】

口服吸收完全，但是首关消除明显，生物利用度10-20%，静脉给药5min血压↓44【临床应用】

(1)室上性心动过速（首选药）

(2)心房扑动及心房颤动

(3)劳累型心绞痛及变异型心绞痛

(4)轻、中、重度高血压

(5)肥厚型心肌病45【不良反应】

常见便秘。头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见。静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良患者。严重者可致室性停搏。病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。【药物相互作用】

与β受体阻断药合用时，易致心动过缓甚至室性停博。可减少digoxin、quinidine清除率，增加后者毒性。

Phenobarbital能加速verapamil代谢，降低其疗效。

46【药理作用】1.对血管的作用

扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍。

选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著。明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠脉血流量。

2.对心脏的作用对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱。全身给药时，扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平）Dihydropyridines

硝苯地平（nifedipine；硝苯吡啶、心痛定）47【体内过程】

舌下给药吸收>90%，口服吸收率40%~70%。

血浆蛋白结合率>90%。舌下含服3min或口服20min后出现抗高血压作用，持续8~12h。主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性。主要经肾脏排泄。【临床应用】(1)抗高血压不同程度高血压

(2)抗心绞痛变异型心绞痛首选

(3)抗心力衰竭心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭

(4)治疗雷诺综合征

(5)其他肺动脉高压48【不良反应】

扩张血管所引起(头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕等)。

低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者禁用。心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用。49尼莫地平（Nimodipine)对脑血管选择性较强，对外周和冠脉作用较弱的扩张剂；主要用于治疗脑血管痉挛及脑血流量不足50氨氯地平（Amlodipine，络活喜)起效慢而持效较久，因其与DHPs受体的结合和解离较慢；其消除t1/2最长；35～48h;不降低心肌收缩性，较少抑制窦房结自律性和房室结的传导性；反射性兴奋交感神经作用较轻；应用于轻、中度高血压；稳定性心绞痛；慢性心衰。51地尔硫（diltiazem）【药理作用】

与verapamil类似，抑制房室结传导并延长其不应期，其直接减慢心率的作用较强，对病窦综合征心率有明显抑制作用。负性肌力作用弱于verapamil。舒张大冠状动脉及侧支循环，增加侧支循环血流量。舒张外周血管，降低血压。52【临床应用】

(1)抗高血压：轻、中度高血压