多重耐药菌感染防治策略

主要内容概述耐药肠杆菌的防治对策耐药非发酵菌防治对策当前1页，总共34页。XDRPDRMDR≥3类抗菌药物耐药仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）全耐药（包括多粘菌素和替加环素）包括药物当时所能得到的药物有潜在抗菌活性的药物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122当前2页，总共34页。当今世界主要的MDR、PDR、XDR1.甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)2.万古霉素耐药肠球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)3.产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5.碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌当前3页，总共34页。超级细菌出现超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPE”EnterococcusfaeciumVRE(耐万古霉素肠球菌)StaphylococcusaureusMRSA(耐甲氧西林金葡菌)KlebsiellapneumoniaeCRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌)PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌)EnterobacterspeciesCRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)ESKAPE陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）当前4页，总共34页。主要内容概述耐药肠杆菌的防治对策耐药非发酵菌防治对策当前5页，总共34页。肠杆菌科细菌

临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRPDRorXDR？当前6页，总共34页。产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920当前7页，总共34页。2010年14家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率（%）抗菌药物耐药敏感亚胺培南4.687.6美罗培南4.291.8厄他培南5.983.9头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星9.110.075.387.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3头孢他啶31.061.6头孢吡肟22.069.6庆大霉素41.156.9当前8页，总共34页。国内ESBLs菌株感染治疗严重感染的病人：大剂量复合制剂、碳青霉烯类2.轻中度的感染：可选择复合制剂3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重4.环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药当前9页，总共34页。碳青霉烯类耐药问题日渐突出碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南、厄他培南等）属于β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、对多种β-内酰胺酶稳定的特点，是产ESBLs（超广谱β-内酰胺酶）肠杆菌科细菌感染的一线药物近年来发现，肠杆菌科细菌可以产生多种β-内酰胺酶，水解碳青霉烯，表现为对碳青霉烯类耐药，已经成为全球性公共卫生问题NDM-1（Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶）KPC（肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）其他金属β-内酰胺酶，如VIM……由于碳青霉烯类抗生素是肠杆菌科细菌相关感染的最后有效药物，因此耐碳青霉烯类菌株的出现使临床抗感染治疗十分困难NordmannP,CuzonG,NaasT.LancetInfectDis,2009;9:228-36.KumarasamyKK,TolemanMA,WalshTR,etal.TheLancetInfectiousDiseases.2010;10(9):597-602.当前10页，总共34页。主要内容概述耐药肠杆菌的防治对策耐药非发酵菌防治对策当前11页，总共34页。什么是非发酵菌？非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.当前12页，总共34页。

常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌

不动杆菌属

鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属

黄杆菌属当前13页，总共34页。鲍曼不动杆菌已成为我国院内感染的主要致病菌2010CHINET耐药监测中国16家医院HAP流调中国感染与化疗杂志.2011,11(5):321-329.刘又宁等，中国16家医院HAP流调根据2010年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示，我国10省市14家教学医院不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16.11%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌我国16家教学医院HAP致病原耐药调查显示，鲍曼不动杆菌是中国HAP最常见的致病菌构成比（%）前三位首要致病菌前三位首要致病菌构成比（%）当前14页，总共34页。HAP流调：142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率当前15页，总共34页。2010年14家医院5523株不动杆菌属细菌的耐药率（%）除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均＞50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%当前16页，总共34页。鲍曼不动杆菌感染抗菌治疗的主流方案鲍曼不动杆菌感染治疗的主流方案应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择非多重耐药鲍曼不动杆菌感染可根据药敏结果选用β-内酰胺类抗生素等抗菌药物MDR-AB感染根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等XDR-AB感染国内目前较多采用以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦＋多西环素（静滴）/米诺环素（口服）中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识当前17页，总共34页。亚胺培南和美罗培南对鲍曼不动杆菌的耐药率超过50%,不适合用于可疑不动杆菌感染的经验性单药治疗除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素和替加环素外，其余抗菌药的耐药率均＞50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%卫生部《抗菌药物临床应用管理办法》中指出，对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用中国感染与化疗杂志2011，11（5）：321-329卫生部2012年《抗菌药物临床应用管理办法》2010年14家医院5523株鲍曼不动杆菌的耐药率当前18页，总共34页。碳青霉烯的使用与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的耐药率增加相关

耐药率（%）年DDDs/1000患者天CaoJ,etal.JClinPharmacol.2012Feb2.[Epubaheadofprint]相关性分析：我国一项研究证实，亚胺培南、美罗培南和总的碳青霉烯应用于鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药正相关(r=0.818,P=0.007;r=0.817,P=0.007;r=0.827,P=0.006).当前19页，总共34页。细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制包括外膜孔蛋白的丢失，外排泵的激活、青霉素结合蛋白的改变，而最重要的是碳青霉烯酶的产生D类β-内酰胺酶是鲍曼不动杆菌最重要的碳青霉烯酶，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58等OXA-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的基因细菌对碳青霉烯类耐药的最重要机制是产生碳青霉烯酶周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272.宋晓萍等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶基因型研究.国际检验医学杂志,2012；33(10):1191-1192.鲍曼不动杆菌菌株鲍曼不动杆菌菌株（n=65）对亚胺培南耐药菌株（n=24）检出OXA-23基因（n=21,87.5%）对亚胺培南耐药菌株OXA-23基因未检测出OXA-24、OXA-58基因当前20页，总共34页。我国CRAB流行株中，携带blaOXA-23型碳青霉烯酶基因的比例接近94.2%周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272.ZhouH,etal.JClinMicrobiol.2007Dec;45(12):4054-7.对国内6省市分离的亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌342株，应用PCR及克隆测序分析碳青霉烯酶基因

碳青霉烯基因检测百分比(%)322株亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌检测到blaOXA-23型碳青霉烯酶基因，该酶是介导我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药最主要的基因型所有342株菌株菌检测到blaOXA-51组基因，证实该基因为鲍曼不动杆菌天然携带，可以作为鲍曼不动杆菌鉴定当前21页，总共34页。亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用SoutheastAsianJTropMedPublicHealthVol42No.4July2011当前22页，总共34页。亚胺培南+舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效，尚缺乏很好临床研究证实LancetInfectDis2008;8:751–62碳青霉烯+舒巴坦疗效缺乏临床研究证实当前23页，总共34页。头孢哌酮和舒巴坦对不动杆菌均有抗菌活性结合位点模式图从分子机理上解释，头孢哌酮与细胞膜表面的PBP1、PBP3结合，舒巴坦与PBP2结合PBP1PBP2PBP3头孢哌酮舒巴坦当前24页，总共34页。头孢哌酮/舒巴坦的抗耐药机制—针对孔蛋白(Opr)缺失

头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌3种外膜通道蛋白，对抗细菌耐药当前25页，总共34页。JCM25(9):1725-1729头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用当前26页，总共34页。头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对MDRAb的抑菌率高百分比(%)中华医院感染学杂志.2008;18(10)：1431-1433头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性具有协同和相加的作用评价头孢哌酮／舒巴坦与米诺环素联合用药，对110株临床分离的多药耐药鲍氏不动杆菌的体外抗菌效应。采用棋盘法设计，琼脂稀释法测定不同浓度组合的抗菌药物对110株临床分离的多药耐药鲍氏不动杆菌最低抑菌浓度，并计算部分抑菌浓度(FIC)指数判定联合效应。结果显示头孢哌酮／舒巴坦与米诺环素联用后，其MICs显著降低，FIC指数分布：FIC≤0.5占53％，0.5<FIc≤1占39％，1<FIC≤2占8％，FIC>2为0当前27页，总共34页。以头孢哌酮/舒巴坦为主的联合治疗方案（联合米诺环素）

对MDR-Ab所致感染具有明确的临床疗效耐药率（%）百分比（%）一项前瞻、单中心研究，对ICU的99例的MDR-Ab感染的患者进行评估，77例一线应用头咆哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗。疗程13.5±4.7(8～25)天。最终疗效评价痊愈26例，显效43例，进步23例，无效7例