EV型感染重症病例临床救治

EV型感染重症病例临床救治第1页/共50页EV71感染≠手足口病手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病，包括EV71和CoxA16等病毒。而EV71感染既可以表现为手足口病，也可表现为无皮疹的疱疹性咽峡炎及各种神经系统症候群（脑干脑炎、无菌性脑膜炎、AFP等）。第2页/共50页EV71感染更易侵犯中枢神经系统，具有嗜神经组织的特点。重症病例可在短时间内迅速出现神经源性肺水肿(NPE)、肺出血以及循环衰竭等严重并发症，病死率和致残率极高。第3页/共50页一、EV71感染累及神经系统的症状所有神经系统的症状和体征都出现在发热期。主要的神经系统表现为肌阵挛(68％～69.6％)、呕吐(30.3％～53％)和共济失调(21.2％～35％)，其次为嗜睡(18.2％)、惊厥(12.1％)和震颤(6.1％)等。第4页/共50页多数学者归纳为5种神经系统综合征：①无菌性脑膜炎；②脑炎；③脑干脑炎；④脊髓炎；⑤AFP。脑干脑炎是神经系统受累的主要特征。头颅MRI和病理学检查显示中脑、桥脑和延髓的背侧是主要的受累部位，尤其桥脑被盖受损最常见，脑干背侧功能异常是EV71感染CNS受累最具特征性的表现。脑干脑炎的死亡率为14％，最常见初始症状为肌阵挛抽动。第5页/共50页肌阵挛——脑干、小脑以及网状结构过度兴奋；共济失调和震颤——小脑；眼球震颤、眼球运动异常——颅神经核、小脑；呕吐——延髓呕吐中枢；心动过速、高血压等——心血管中枢。第6页/共50页二、临床分期台湾许多学者将EV71感染分成4个阶段：第一阶段为HFMD或疱疹性咽峡炎；第二阶段为CNS受累期或脑脊髓炎；第三阶段为心肺衰竭期3A阶段表现为高血压、心动过速、高血糖及肺水肿、肺出血等的标志。3B阶段表现为循环衰竭，出现低血压。第四阶段为恢复期。第7页/共50页分期阶段管理对预后的影响83%

Vs

33%第8页/共50页临床救治中体会到台湾分期的3A期病例大部分能够救治成功，但是出现“心肺功能衰竭”的3B期病例，治疗上非常困难，除了采用体外膜肺技术(ECMO)，至今仍未提出更明确有效的救治措施，死亡难以避免。EV71感染重症病例临床救治专家共识(2011版)讨论专家已经意识到了这个问题的严重性，认为只有早期干预，终止进入3B期才可以起到预防“心肺功能衰竭”的作用，故提出了5期的分期方法。第9页/共50页EV71感染专家共识的临床分期

第1期：手足口出疹期第2期：神经系统受累期第3期：心肺功能衰竭前期

（是降低病死率的关键）第4期：心肺功能衰竭期第5期：恢复期第10页/共50页三、重症病例早期识别下列指标提示可能发展为重症病例危重型：持续高热：＞39℃，常规退热效果不佳。神经系统表现：精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等。呼吸异常：呼吸增快(＞30～40次/min，按年龄)、减慢或节律不整。循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹。心率增快(>140～150次/分钟，按年龄)、血压升高、毛细血管再充盈时间延长(>2s)。外周血WBC计数升高：＞15×109/L，除外其他感染因素。血糖升高：血糖＞8.3mmol/L。第11页/共50页四、重症EV71感染所致心肺衰竭的机制所谓重症或危重病例主要是病毒侵及脑组织导致脑炎、脑膜炎甚至脑干脑炎、脊髓炎等，并由此引发神经源性肺水肿、循环衰竭。EV71感染导致肺水肿、肺出血的机制尚未完全明了。第12页/共50页第13页/共50页还没有确切证据表明是由于EV71直接感染即感染性肺炎或重症病毒性感染所致全身炎症反应所致。尸体解剖观察证实主要病变部位在神经系统，常有脑组织坏死性改变，尤其危重病例常有脑干的严重坏死损伤，而心肌及其他脏器则无明显的病变，肺部也无明显的炎性病变，基本除外由于心肌损伤带来的心源性肺水肿或急性肺损伤的可能。第14页/共50页NPE发生时机体出现了呼吸功能衰竭，但是通过正确的机械通气技术，机体均可以实现血氧和二氧化碳的有效交换，纠正呼吸衰竭，说明危重症EV71感染发生“心肺衰竭”可能不是由于缺氧和二氧化碳潴留导致。重症患儿发生“心肺功能衰竭”时首先表现为心率和血压的反复下降，继而出现心跳停止，并不是首先出现低氧血症，而且此时肾上腺素等治疗多数并无疗效。第15页/共50页目前认为脑干脑炎造成交感神经兴奋性明显增高→儿茶酚胺大量释放→通过外周血管α受体、心脏β1受体等激动心血管系统→强烈持久的交感神经亢进，β1等受体下调、受体亲和力下降→表现为“儿茶酚胺抵抗”，出现功能性衰竭。第16页/共50页五、治疗要点

应当根据临床各期不同病理生理过程。采取相应救治措施。第1期：无须住院治疗，以对症治疗为主。门诊医生要告知患儿家长细心观察，一旦出现EV71感染重症病例的早期表现，应当立即就诊。第17页/共50页第2期：使用甘露醇等脱水利尿剂降低颅内高压；适当控制液体入量；对持续高热、有脊髓受累表现或病情进展较快的病例可酌情应用丙种球蛋白。密切观察体温、呼吸、心率、血压及四肢皮肤温度变化等可能发展为危重型的高危因素，尤其是3岁以内、病程5d以内的病例。第18页/共50页第3期：应收入ICU治疗。在第2期治疗基础上，阻断感神经兴奋性，及时应用血管活性药物，如米力农、酚妥拉明等，同时给予氧疗和呼吸支持。酌情应用丙种球蛋白、糖皮质激素，不建议预防性应用抗菌药物。第19页/共50页第4期：在第3期治疗基础上，及早应用呼吸机，进行正压通气或高频通气。肺水肿和肺出血病例，应适当增加呼气末正压(PEEP)；不宜频繁吸痰。低血压休克患者可应用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等。严重心肺功能衰竭病例，可考虑体外膜氧合治疗。第20页/共50页第5期：给予支持疗法，促进各脏器功能恢复；肢体功能障碍者给予康复治疗；个别病例需长期机械通气治疗以维持生命。第21页/共50页六、治疗措施（一）一般治疗注意隔离，避免交叉感染；清淡饮食，做好口腔和皮肤护理；药物及物理降温退热；保持患儿安静；惊厥病例使用地西泮、咪达唑仑、苯巴比妥等抗惊厥；吸氧，保持气道通畅；注意营养支持，维持水、电解质平衡。第22页/共50页（二）液体疗法EV71感染重症病例可出现脑水肿、肺水肿及心功能衰竭，应适当控制液体入量。在脱水降颅压的同时限制液体摄入。给予生理需要量60～80ml/(kg·d)，建议匀速给予，即2.5～3.3ml/kg·h。注意维持血压稳定。第23页/共50页第4期“心肺功能衰竭”时液体复苏争议较多专家共识推荐：休克病例在应用血管活性药物同时，予生理盐水l0～20ml/kg进行液体复苏，30min内输入，此后可酌情补液，避免短期内大量扩容。仍不能纠正者给予胶体液输注。有条件的医疗机构可采用中心静脉压(CVP)、有创动脉血压(ABP)、脉搏指数连续心输出量监测(PICCO)指导补液。第24页/共50页但也有作者建议更小剂量生理盐水5～10ml/(kg·次),或者使用3％氯化钠3～4ml/(kg·次)，认为其具有升高血钠、降低脑水肿作用，补充容量而避免了液体过多的不良后果，在休克复苏中尤其合并颅内高压的救治中值得推荐(但需注意，血钠要控制在145～155mmoL/L，过高也会导致不良后果)。第25页/共50页（三）脱水药物应用应在严密监测下使用脱水药物。无低血压和循环障碍的脑炎及肺水肿患者，液体管理以脱水剂和限制液体为主；如患者出现休克和循环衰竭，应在纠正休克、补充循环血量的前提下使用脱水药物。对于重症(第2期)病例可采用q4～6h的脱水治疗，而对于危重症(第3期)病例采用q2～4h的脱水疗法。第26页/共50页对于入院时已经气促的患儿，建议首先使用速尿治疗，以利尿减轻肺部水肿，而先用甘露醇有可能加重NPE；对于严重颅高压和可能发生脑疝的病例，应采用机械通气使血CO2降至30～35mmHg，将快速有效降低颅压，改善脑疝。同时应注意确保经皮血氧饱和度(SPO2>93％，平均动脉压(MBP)一定保持在70mmHg以上，以免脑细胞缺氧和脑灌注压不足。第27页/共50页常用脱水药物包括：高渗脱水剂：

①20％甘露醇q4-8h，20-30min快速静脉注射。

②10％甘油果糖q4-8h快速滴注。

③3％氯化钠液3～4ml/(kg·次)利尿剂：有心功能障碍者，可先注射速尿1～2mg/kg，进行评估后再确定使用脱水药物和其他救治措施(如气管插管使用呼吸机)。人血白蛋白：0.4g/(kg·次)，常与利尿剂合用。（在没有高呼气末正压(PEEP)支持和利尿剂使用下，白蛋白的输注有可能加重肺水肿而不利于NPE的预防和治疗。）第28页/共50页（四）血管活性药物使用第3期：此期血流动力学常是高动力高阻力。表现为皮肤花纹、四肢发凉，但并非真正休克状态，以使用扩血管药物为主。常用米力农注射液：负荷量50-75μg/kg，维持量0.25-0.75μg/(kg·min)，一般使用不超过72h。血压高者将血压控制在该年龄段严重高血压值以下、正常血压以上。酚妥拉明1～20μg/(kg·min)，或硝普钠0.5-5μg/(kg·min)，一般由小剂量开始逐渐增加剂量，逐渐调整至合适剂量。第29页/共50页第30页/共50页硝酸甘油主要药理作用：扩张外周小动脉，扩张外周静脉，扩张冠状小动脉，缓解心肌缺血。用法：0.5～5μg/(kg·min)第31页/共50页第4期：治疗同第3期。如血压下降，低于同年龄正常下限。停用血管扩张剂，可使用正性肌力及升压药物。多巴胺5-15μg/(kg·min)、多巴酚丁胺2-20μg/(kg·min)、肾上腺素0.05-2μg/(kg·min)、去甲肾上腺素0.05-2μg/(kg·min)等。儿茶酚胺类药物应从低剂量开始。以能维持接近正常血压的最小剂量为佳。以上药物无效者，可试用左西孟旦[起始以12-24μg/kg负荷剂量静注，而后以0.1μg/(kg·min)维持]、血管加压素(每4小时静脉缓慢注射20/kg，用药时间视血流动力学改善情况而定)等。第32页/共50页硝普钠对低血压期(4期)的应用硝普钠通过扩张小动脉和小静脉减轻心脏前后负荷。采用硝普钠试验(方法：硝普钠50mg用5ml5％葡萄糖注射液溶解，再稀释于500ml5％葡萄糖注射液中；取5m1溶液，缓慢静脉推注，同时密切观察面色改变；面色转红即停止静脉推注，面色在数分钟内转红视为阳性)来评估是否适合使用硝普钠，认为在“休克”发生初期并对硝普钠试验阳性的病例有良好疗效，剂量0.5～5μg/(kg·min)，由小剂量开始；值得尝试，但需要更多病例积累。第33页/共50页阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱多篇报道使用阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱治疗NPE有效，可以使用，山莨菪碱剂量每次可用至0.5～1mg/kg，可30min至1h一次静脉推注，东莨菪碱0.07～0.1mg/(kg·次)。第34页/共50页β受体阻断剂有作者提出，在第二期患儿若出现其他原因无法解释的心率超过140次/min，为拮抗交感神经兴奋，应用心得安每次0.25-0.5mg/kg，6h1次，连用5～7d，可取得较好疗效。但也有学者提出1代心得安可诱发肺水肿，第2代β受体阻断剂明显抑制β1受体而抑制心血管功能，不应推荐；第3代卡维洛尔可尝试应用。第35页/共50页进行超声心动图监测以评价左心收缩功能。如出现心衰表现，左室射血分数<60％，血压正常或增高，可给予米力农治疗；如出现血压下降，可同时加用多巴胺、多巴酚丁胺，不用肾上腺素；当左室射血分数<40％时，应考虑请心外科会诊进行体外膜肺氧合或左心辅助装置(LVAD)等体外循环治疗。第36页/共50页（五）静脉丙种球蛋白(IVIG)应用IVIG治疗EV71感染重症病例的确切疗效尚缺乏足够的循证医学证据。基于文献报道和多数临床专家经验。第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例可考虑使用。第3期应用IVIG可能起到一定的阻断病情作用，建议应用指征为：精神萎靡、肢体抖动频繁；急性肢体麻痹；安静状态下呼吸频率超过30～40次/min(按年龄)；出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快>140～150次/min(按年龄)。可按照1.0g/kg·d，连续应用2d。第4期使用IVIG的疗效有限。第37页/共50页（六）糖皮质激素应用糖皮质激素有助于抑制炎症反应，降低微血管通透性，稳定细胞膜并恢复钠泵功能，防止或减弱自由基引起的脂质过氧化反应。多数专家认为,糖皮质激素有助于减轻EV71感染所致的脑水肿和肺水肿。但尚缺乏充分循证医学证据支持。第2期一般不主张使用糖皮质激素。第3期和第4期可酌情给予糖皮质激素治疗。可选用甲基泼尼松龙1-2mg/(kg·d)，氢化可的松3-5mg/(kg·d)，地塞米松0.2-0.5mg/(kg·d)。病情稳定后，尽早停用。是否应用大剂量糖皮质激素冲击治疗还存在争议。第38页/共50页（七）抗病毒药物应用目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物。利巴韦林体外试验证实有抑制EV7l复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用。用法为10～15mg/(kg·d)，分2次静脉滴注，疗程3～5d。第39页/共50页（八）机械通气应用主要包括尽早插管、采用高PEEP和参照采用保护性通气策略。由于需要高PEEP治疗，应选择高容低压套囊插管和密闭式吸痰。插管后避免频繁吸引。适当给予镇静、镇痛药，常用药物包括：咪唑安定0.1-0.3mg/(kg·h)，芬太尼1-4μ/(kg·h)。预防呼吸机相关性肺炎及呼吸机相关性肺损伤。第40页/共50页1．机械通气时机。早期气管插管应用机械通气，尤其是PEEP对减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和提高血氧饱和度非常关键。机械通气指征为：(1)呼吸急促、减慢或节律改变；(2)气道分泌物呈淡红色或血性；(3)短期内肺部出现湿性哕音；(4)胸部X线检查提示肺部渗出性病变；(5)脉搏容积血氧饱和度(SpO2)或动脉血氧分压(Pa02)明显下降；(6)频繁抽搐伴深度昏迷；(7)面色苍白、紫绀；血压下降。第41页/共50页2．机械通气模式。常用压力控制通气，也可选用其他模式。有气漏或顽固性低氧血症者可使用高频振荡通气。第42页/共50页3．机械通气参数调节目标：维持PaO2在60～80mmHg以上．PaCO2在35～45mmHg，控制肺水肿和肺出血。有肺水肿或肺出血者，建议呼吸机初调参数：吸入氧浓度60％-100％，PIP20-30cm(含PEEP)，PEEP6-12cmH20，f20-40次/min，潮气量6-8ml/kg。呼吸机参数可根据病情变化及时调高与降低，若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP2cmH2O，一般不超过20cmH2O，注意同时调节PIP，确保潮气量稳定。仅有中枢性呼吸衰竭者，吸人氧浓度21％-40％，PIP15-25cmH2O(含PEEP)，PEEP4-5cmH2O，f20-40次/min，潮气量6-8mL/kg。第43页/共50页