中药抗肿瘤药的研究进展

中药抗肿瘤药的研究进展第1页/共35页中药抗肿瘤的作用机制诱导细胞分化诱导细胞凋亡干扰核酸的合成抑制微管蛋白的活性阻滞细胞周期逆转多药耐药其它第2页/共35页诱导细胞分化药物肿瘤细胞靶点淫羊藿苷（Icariin）HL-60可能与升高cAMP/cGMP比值有关苦参碱(Matrine)SMMC-7721、K562、HL60诱导分化当归多糖（AngelicaPolysaccharide）小鼠移植性肿瘤EC、Hep、S180、Lewis、B16；K562增值分化第3页/共35页DifferentiationofK-562cellsinducedbyMatrine.ANormalK-562cellswereirregularinshape,mostlyround,uneveninsize,scarcecytoplasm,andhadlargeandirregularnucleiandseveralclearnucleoli.B

Matrine-induced(0.1mg/m)changesinthemorphologyofK-562cellswerecharacterizedbydecreasedcellsize,smallernucleuscytoplasmratio,condensedchromatinanddisappearednucleoli,andresembledpolychromaticnormoblastsandorthochromaticnormoblasts.ZhangLP,JiangJK,TamJW,eta1.EffectsofMatrineonProliferationandDifferentiationinK-562Cells.LeukRes,2001,25(9):793第4页/共35页诱导细胞凋亡第5页/共35页诱导细胞凋亡药物肿瘤细胞靶点蟾蜍灵(Bufalin)K562、MGc-803

诱导凋亡莪术提取物榄香烯(Elemene)HL－60诱导凋亡丹参酮(Tanshinone)HL－60;K562Bcl-2低表达As2O3（ArsenicTrioxide）Colo-16；HepG2;R-HepG2Bcl-2低表达；第6页/共35页抑制核酸的合成药物肿瘤细胞靶点蟾酥（VenenumBufonis）BTT739小鼠膀胱癌抑制DNA合成第7页/共35页抑制微管蛋白的活性药物肿瘤细胞靶点长春新碱(vincristine)BTT739小鼠膀胱癌使纺锤体微管蛋白变性；多西紫杉醇(docetaxel)HL－60促进微管聚合、抑制微管解聚、变性第8页/共35页阻滞细胞周期药物肿瘤细胞靶点扶正抑瘤汤（黄芪、当归、莪术、墓回头）BTT739小鼠膀胱癌S期土贝母苷HL－60G2/M加味四君子汤HL－60;K562G0/G1第9页/共35页MartinFilipits.Mechanismsofcancer:mutidrugresistance.DrugDiscoveryToday:DiseaseMechanisms.2004.1(2):229-234逆转多药耐药第10页/共35页

Drugresistanceisaseriesofprocess?MDRDefectsinapoptoticsignallingglutathioneTopoisomeraseplasmamembraneproteinsoftheATP-bindingcassette(ABC)superfamily第11页/共35页逆转多药耐药柴胡逆转肝细胞癌多药耐药作用与相关机制的研究Fig.1

ExpressionofP-gpinBel-7402cells(A)Bel-7402cells.S-Pmethod×400;(B)Bel-7402cellsafterBCDCTreatmentfor3d.S-Pmethod×400.Fig.2

ThelevelofMDR1,GSTπandTopoⅡαgenetranscriptinBel-7402andBel-7402cellstreatedby390g/mLBCDC(lane1,2,3,4,5,6respectively)盖晓东，曾常茜，洪敏.柴胡逆转肝细胞癌多药耐药作用与相关机制的研究.高等学校化学学报2005.26.(8):

1446-1450第12页/共35页川芎嗪(Ligustrazine，TMP)川芎嗪联合维拉帕米对人胃癌耐药细胞SGC7901/ADM多药耐药的逆转作用研究曲正，侯培珍，曲伟，等.川芎嗪联合维拉帕米对人胃癌耐药细胞SGC7901/ADM多药耐药的逆转作用研究.包头医学院学报,2005.21(4)第13页/共35页HepG2R-HepG2doxorubicin/1wdoxorubicin/4wvincristine/1wvincristine/4wAs2O3/1wAs2O3/4wR-HepG2JudyYuet-WaChan,KatyPak-YanSiu,Kwok-PuiFung.ConcerLetters236(2006):250-258ThisresultindicatedthatAs2O3isnotthesubstrateofP-glycoproteinandthusitcouldnotstimulatetheexpressionofP-glycoproteininR-HepG2cells.?第14页/共35页粉防己碱、蝙蝠葛碱、莲心碱、川芎嗪、丹皮酚MCF-7/ADRADR对MCF-7/ADR的细胞毒作用粉防己碱、蝙蝠葛碱均与其干扰膜的功能，直接与P-gp结合有关。第15页/共35页其它Assinewe等研究发现,从人参根部提取的多糖,能明显刺激肺巨噬细胞分泌TNF,从而通过直接杀伤肿瘤细胞、阻断肿瘤组织血供、激活机体免疫系统等途径发挥抗肿瘤作用。Ikken等通过Ames试验证明,猕猴桃乙醇提取物可阻断强致癌物N-亚硝基化合物(NOC)的合成,对亚硝基二甲胺(HDMA)、亚硝基二丁胺(NPYR)、亚硝基吡咯烷(NDBA)、亚硝基哌啶(NPIP)均有阻断作用,其中对NDBA的阻断率可达51%,提示猕猴桃对NOC所致的突变性有明显的抑制作用。第16页/共35页喜树碱、羟基喜树碱长春花碱、长春新碱紫杉醇苦参碱鸦胆子乳剂蟾酥注射液中药抗肿瘤的临床应用第17页/共35页注射用硫酸长春新碱作用：治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。用法用量：成人剂量1～2mg(或1.4mg/m2）最大不大于2mg,年龄大于65岁者，最大每次1mg。儿童75μg／kg或2.0mg/m2,每周1次静脉注射或冲入。联合化疗是连用2周为一周期。

第18页/共35页鸦胆子乳剂作用:用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤，特别是对肺癌脑转移有较好疗效，对维持人体正常代谢功能的骨髓亦有保护作用，能升高白细胞(如白细胞300/nm以下者仍可使用本品)。用法与用量

注射液：一次10-30ml，一日一次，加生理盐水250-500ml稀释后静脉滴注，稀释后立即使用。

口服液：一日2-3

次，每次20ml，每一疗程为一个月，两疗程间不必停药，可连续服用。第19页/共35页紫杉醇注射液作用：卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌(NSCLC)的一线和二线治疗。对于头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等有一定疗效。用法用量：为了预防发生过敏反应，在紫杉醇治疗前12小时和6小时均分别口服地塞米松20mg，治疗前30～60分钟肌注或口服苯海拉明50mg，静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。单药剂量为135～200mg/m2，在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持下，剂量可达250mg/m2。将紫杉醇用生理盐水、5%葡萄糖或5%葡萄糖生理盐水稀释成0.3～1.2mg/ml溶液，静滴3小时。联合用药剂量为135～175mg/m2，3～4周重复。第20页/共35页苦参总碱注射液抗肿瘤作用。适用于消化道及生殖系统恶性肿瘤的治疗。用法用量:静脉注射，与25%葡萄糖注射液40ml推注；或与5%或10%葡萄糖注射液250ml滴注，一次0.5~1g，一日1次。第21页/共35页亚砷酸注射液本品适用于急性早幼粒细胞性白病。用法用量：治疗白血病的用法用量：成人每日一次，每次5–10mg（或按体表面每次7mg/m2），用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液500ml稀释后静脉滴3–4小时。四周为一疗程，间歇1–2周，也可连续用药。第22页/共35页蟾酥注射液作为抗肿瘤、抗放射辅助用药，有改善全身状况，恢复细胞免疫功能，提升白血球等作用，对白血病、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肠癌有显著疗效。[用法与用量]:肌肉注射：一次2-4ml，一日2次。静脉滴注：一次10-20ml，用5%葡萄糖注射液500ml稀释后缓慢滴注，一日1次。抗肿瘤、抗放射，30天为一疗程，或遵医嘱第23页/共35页思考与展望第24页/共35页研究多，应用少,总体处于配角地位与西药相比，中药剂量偏大

μmol·L-1Vsmg·L-1柴胡：300－460μg·mL-1VRP：5μg·mL-1川芎：100－300μg·mL-1柔红霉素：1.5μg·mL-1第25页/共35页中药研究的现代化呼唤着中医理论的现代化第26页/共35页中国药用植物资源丰富，湖北尤以鄂西北山区为甚，明代著名医学家李时珍著的《本草纲目》记载的1892种草药中，武当山药材就有617种；而中国神农架药用植物数据库则收录了神农架自然保护区内的药用植物1891种，故被誉为“天然药库”。第27页/共35页中草药抗肿瘤模型中草药有效成分抗肿瘤全面筛查莲心碱蝙蝠葛碱丹皮酚汉防己甲素各种肿瘤川芎嗪(Ligustrazine，TMP)砒霜第28页/共35页e.g.十堰：国家中药GAP川芎种植基地？因此研究中药有效成分在抗肿瘤中的基础与临床应用，为鄂西北开发和利用药用植物资源，对十堰的社会经济发展具有重要意义。第29页/共35页Bel-7402Bel-7402/R我们的工作第30页/共35页SMMC-7721SMMC-7721/R第31页/共35页CB

EffectoftheDrugsonSW480CellsbyMTTA：blank；B：5－FU；C：5－FUwithAs2O3WANGXuan-bin，KEJing，WANGJia-ning，HUANGYong-zhang，KONGXia,GUOLing-yun，LIUMing,XIANGJi-zhou.InhibitionofFluorouracilCombinedwithArsenicTrioxideonHumanColorectalCellsSW480byMTT.JournalofYunyangMedicalCollege.2007.26(5).Inpress.A第32页/共35页参考文献1．MartinFilipits.Mechanismsofcancer:mutidrugresistance.DrugDiscoveryToday:DiseaseMechanisms.2004.1(2):229-2342．M.M.vanden.Heuvel-Eibrink,E.A.CWiemer,M.J.deBoevereetal.MDR1expressioninpoor-riskacutemyeloidleukemiawithpartialorcompletemonosomy7.Leukemia2001.3(15):398-4053.KeisukeYusa,JunkoTamura,AtsuoWaki,etal.ActivationofsilentMDR1genesinrevertantcellsbyfusionwithmultidrug-resistantcells.BiochemicaetBiophysicaActa.1995.1269:260-266.4.DiaÂnaSzaboÂ，GaÂborSzaboÂJr.c，ImreOcsovszkib，etal.Anti-psychoticdrugsreversemultidrugresistanceoftumorcelllinesandhumanAMLcellsex-vivo.CancerLetters.1999.139:115-119.5.L.Feng,Y.Xiong,F.Cheng,etal.EffectofLigustrazineonIschemia-ReperfusionInjuryinMurineKidney.TransplantationProceedings.2004.36,1949–1951.6.HongZheng，Xu-LinChen，Zhi-XunHan，etal.EffectofLigustrazineonliverinjuryafterburntrauma.Burns.2006.32:328–3347.H.M.Coley，M.W.Verrill，S.E.Gregson，etal.IncidenceofP-glycoproteinoverexpressionandmultidrugresistance(MDR)reversalinadultsofttissuesarcoma.EuropeanJournalofCancer.2000.36:881-888.8.RajeshKrishna,LawrenceD.Mayer.Mutidrugresistence(MDR)incancerMechanisms,reversalusingmodulatorsofMDRandtheroleofMDRmodulatorsininfluencingthepharmacokineticsofanticancerdrugs.EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences.2000.11:265-2839.JudyYuet-WaChan,KatyPak-YanSiu,Kwok-PuiFung.Effectofarsenictrioxideonmultidrugresistanthepatocellularcarcinomacells.CancerLetters236(2006):250–25810.孟勇,抗癌中药的研究进展.医学理论与实践.2006.19(10):1153-115411.赖春丽,黄婉锋,祝晨,等.抗肿瘤中药新药开发探讨.中药材.2003.26(9):677-680第33页/共35页12.刚宏林,杨东光,苏云明.中药抗肿瘤的分子机制研究进展.医药导报.2006.25(11):1173-117413.潘启超,田晖.多种中药单体逆转肿瘤多药耐药性.科学通报,1995，40(20):1901～1903.14.胡艳平,刘健,王庆瑞,等.川芎嗪和维拉帕米纠正阿霉素对小鼠艾氏腹水癌的抗药性.药学学报,1993，28(1):75～76.15.李峨，陈信义，王玉芝.九种中药活性成分抗耐药肿瘤细胞体外研究.北京中医药大学学报2004.27(2):24-26.16.徐建业，周琦，汤伟.汉防已甲素、罗通定及川芎嗪对肿瘤细胞株KBV200