他汀治疗之优选美百乐镇

他汀治疗之优选美百乐镇第1页/共39页美百乐镇----循证医学的典范

WOSCOPS(1995)CARE(1996)LIPID(1998)PROSPER(2002)PROVE-IT(2004)MEGA(2005)二级预防MEGAStudy(7,832)Holicos-PAT(2,039)PATE(665)CLIP(2,529)LISK(1,085)KLIS(3,853)PCS(329)PROVE-IT(4,162)LIPID(9,014)CARE(4,159)

PROSPER(5,804)WOSCOP(6,595)一级预防西方东方第2页/共39页第一个他汀类药物一级预防研究总死亡率非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗心血管病死亡血管重建-22%P=0.051-31%P<0.001-31%P<0.001-32%P=0.033WOSCOPS（西苏格兰冠心病预防研究）在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访4.9年，证实普伐他汀一级预防效益显著-40-35-30-25-20-15-10-50-37%P=0.009JShepherdetal.NEnglJMed1995;333:1301第3页/共39页日本成年人群胆固醇增高的一级预防研究

ManagementofElevatedCholesterolinthePrimaryPreventionGroupofAdultJapaneseStudyMEGA研究发表于2005年11月AHA，Dallas中村治雄第一个他汀类药物在亚洲人群中的循证医学研究第4页/共39页胆固醇和甘油三酯水平饮食治疗饮食治疗＋美百乐镇TCLDL-CTGHDLH.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas%治疗后研究组平均LDL-C水平下降至128mg/dL第5页/共39页5年时终点事件H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas第6页/共39页一级联合终点33%

(P=0.010)NNT=1190246年01.02.03.0%事件发生率饮食治疗饮食治疗＋普伐他汀H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas第7页/共39页二级终点事件

全部心血管事件总死亡率26%

(P=0.01)29%

(P=0.055)NNT=910246年2.04.00%事件饮食治疗组饮食治疗＋普伐他汀0246年2.03.001.03.05.01.0%事件饮食治疗组饮食治疗＋普伐他汀H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas第8页/共39页安全性H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas严重不良事件和实验室指标异常第9页/共39页MEGA研究的意义“MEGA研究是一个里程碑式预防研究，其在亚洲的重要性和WOSCOPS研究和AFCAPS/TexCAPS研究同西方人群的重要性等同。MEGA研究将对整个亚洲高血脂治疗发生重大影响，同时也将对全世界CHD的一级预防带来影响。虽然普伐他汀组与对照组相比，其LDL-C降低的绝对量相对较小——约23mg/dL（较基线下降28mg/dL），但冠脉事件相对危险降低幅度之大却是令人吃惊——一级终点降低达33%。同时需要强调的是在MEGA研究中应用的低剂量普伐他汀卓越的安全性和良好的耐受性，这些安全性资料是可靠的，它将打消亚洲医生和患者的疑虑，并对他汀治疗更安心”“MEGA研究结果提示更广泛地应用他汀治疗的可能性，同时更重要的提示是要识别那些处于较高风险下的健康人群，尽管他们只有轻、中度LDL-C升高，但他们仍能在他汀治疗中获益。”

AHA指定发言者－DanielRader第10页/共39页科克(Cork)莱顿(Leiden)格拉斯哥(Glasgow)PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.PROSPER:第一项专门评价普伐他汀40mg在

高危老年人群中应用的前瞻性研究PROSPER普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究：第一个专门评价老年人使用他汀类药物效益的试验第11页/共39页人口老龄化是世界性趋势老年人口占全部人口总数的比例Shipleyetal.BMJ1991;303:89第12页/共39页高龄导致冠心病发病率上升发病率%NHANES（国家健康和营养调查）：1999-2004年龄（岁）男女NCHS（国家健康统计中心）andNHLBI（国家心肺与血液研究所）第13页/共39页老年血脂异常与冠心病的关系老年人心血管系统生理性老化常与病理性老化并存，增加并发症的风险。增龄本身就是冠心病的独立危险因素，随着老龄人群的增加，冠心病对人类的威胁将持续增加。老年人血脂异常引起冠心病的危险度高于一般成人。血脂异常是老年人冠心病进展和再发冠脉事件的独立预测因子。第14页/共39页［HoriuchiHetal：JAmGeriatrSoc52（12）：1981-1987,2004■心血管事件：致死性（非致死性）心肌梗塞，冠心病＊＊＊0510152030（/1,000人・6年）心血管事件发生率25＊＊＊＊＊＊＊基準120～139140～159160～179180≦LDL-C値非高齢者（64岁以下）高齢者（65～70岁）p＜0.05p＜0.001＊：＊＊＊：（mg/dL）老年人血脂异常引起冠心病的

危险度高于一般成人第15页/共39页02040608010045-6465-6970-7475-7980+接受他汀治疗的高危患者不足50%美国1997~2000年679,299例病人资料英国1998~2001年787,039例病人资料年龄*高危=CHD,脑卒中或TIA,PAD,糖尿病,高血压Source:DecisionSciencesGlobalOutcomesResearch,BMS50%第16页/共39页中国高危患者LDL-C达标率低*基线LDL<100~129mg/dl,LDL<100mg/dl为达标目标值,#基线LDL<100mg/dl,

LDL下降>=30%为达标目标值第二次中国临床血脂控制现状多中心协作研究(中华心血管病杂志2007；35：420-427)LDL<70mg/dln=137n=118n=153n=361n=1325n=209485.4%

78.0%61.4%30.5%33.8%22.3%LDL<100mg/dlLDL<160mg/dlLDL<130mg/dlLDL<130mg/dl*#依据2004年ATPIII不同危险分层达标率第17页/共39页普伐他汀40mg----有效降脂达标-34%PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.5%-23%-13%ShepherdJ,etal.Lancet.2002;360:1623-3082%患者达到NCEPATPⅢ设定的靶标--LDL-C下降34%（%）第18页/共39页普伐他汀40mg治疗显著降低老年患者心血管终点事件发生一级终点*1冠心病事件*2冠心病死亡TIA-15%P=0.014-19%P=0.006-24%P=0.043-25%P=0.051*1:CHD死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风*2:CHD死亡或非致死性心梗PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.第19页/共39页普伐他汀40mg----抗击冠心病效益显著19786例患者随访5年（随访总量102559人-年）累计2194例发生主要终点事件（冠心病死亡/非致死心梗）累计3717例发生重要终点事件（主要终点/CABG/PTCA）总死亡率冠心病死亡率-20%P<0.0001-24%P<0.0001-20%P=0.01中风PravastatinProjectPool（包括CARE、LIPIDWOS研究所有患者）SacksFM,etal.Circulation2000,102(16):1893-1900PPP研究:（%）第20页/共39页1，老年人有不同程度肝肾等多器官功能衰退；对药物的耐受性差，易发生药物不良反应；一旦发生不良反应，易导致多脏器损害，甚至危及生命。

2，老年人常患有多种疾病及服用多种药物，易因药物相互作用发生不良反应老年患者病理生理特点

突显了“安全”用药的重要性第21页/共39页细胞色素P450(CYP)是脂溶性药物代谢的主要途径胆汁•尿在脂溶性药物上加上羟基（-OH），使之变为水溶性物质排出体外排泄水溶性物质肝脏细胞色素P450（CYP）与脂溶性药物结合的部位SFe脂溶性药物第22页/共39页美百乐镇40mg---水溶性他汀,不通过细胞色素

P450系统代谢,药物相互作用发生几率小代谢途径他汀常用心血管药物常用其他药物CYP4503A4阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)胺碘酮、地高辛、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、硝苯地平、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）厄贝沙坦（安博维）吉非罗奇非诺贝特

伊曲康唑（斯皮仁诺）、奥美拉唑（洛赛克）、环胞霉素A、葡萄汁，大环内酯类抗生素CYP4502C9氟伐他汀（来适可)瑞舒伐他汀（可定)匹托伐他汀（力清之）维拉帕米奎尼丁硝苯地平华法林、吉非罗齐、那格列奈（唐力）、波生坦、格列苯脲、格列美脲、甲苯磺丁脲氟西汀（百优解）舍曲林（左洛复）诺氟沙星大蒜苯妥英钠塞来昔布第23页/共39页0255075100248正在应用药物数发生相互作用比例(%)18%50%90%Williamsetal.Ir

JMedSci.1999.Weidemanetal.HospPharm.1998;33:835-840.药物间相互作用的预测因素-年龄在75岁以上患者中，有47%同时应用5种药物疾病的严重性-慢性病老年患者同时服用5种药物的比例接近50%，增加了发生药物相互作用的风险第24页/共39页美百乐镇40mg---最少发生药物相互作用AlexandraE.RatzBravo,etalDrugSafety2005;28(3):263-275药物相互作用的发生率％各种他汀与其它药物发生相互作用比例第25页/共39页普伐他汀40mg不良反应与安慰剂相似

安全性与耐受性卓越，适合老年患者使用*Morethan230,000bloodsamplesused.

PfefferMAetal.[Abstract].EurHeartJ.2001;22(suppl):271.普伐他汀40mg/天耐受性(能继续服用受试药物的患者%)普伐他汀＝77%vs安慰剂＝72%(P=0.0001)男性、女性、年龄<65岁或>65岁均相同普伐他汀组和安慰剂组非心血管原因的中止研究率相似安全性*(>3xULN,ALT)普伐他汀＝128例(1.4%)vs安慰剂＝131例(1.4%)明显肌病＝0例第26页/共39页美白乐镇40mg---老年及合并用药患者

他汀类药物调脂治疗的优化选择美百乐镇40mg降脂达标率82%老年患者的病理生理特点突出了安全调脂的重要性美百乐镇是目前临床中唯一不经CYP450代谢的水溶性他汀，极少药物间相互作用，是合并用药时的首选普伐他汀是目前唯一经大样本临床试验（PROSPER)证实70岁以上老年人应用能获益且安全性良好的降脂药众多循证医学证据证实美百乐镇40mg长期使用安全性高第27页/共39页西立伐他汀退市事件引发对他汀安全性的关注2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发生风险而退市FurbergCD,PittB.CurrControlTrialsCardiovascMed.2001;2(5):205-207.第28页/共39页美国食品药品管理局警告

高剂量辛伐他汀会增加肌肉损伤的风险

FDAWarnsaboutIncreasedRiskofMuscleInjurywithZocor*TheSEARCH**trialevaluatedover6.7yearsthenumberofmajorcardiovascularevents(heartattack,revascularization,andcardiovasculardeath)FDA'sreviewoftheSEARCHtrialispartoftheagency'scontinuingefforttoevaluatetheriskofmuscleinjurywithsimvastatin;thisreviewincludesevaluatingdatafromclinicaltrials,observationalstudies,andadverseeventreports,aswellasdataonprescriptionuseofsimvastatin.*ForImmediateRelease:

March19,2010

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ElaineGanszBobo,301-796-7567;elaine.bobo@

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888-INFO-FDAPatientsDevelopedMyopathyDevelopedRhabdomyolysisSimvastatin80mg603152cases[0.9%]11(0.2%)Simvastatin20mg60331case[0.02%]NoPreliminarySEARCHtrialresultsrevealed***:***FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury**SEARCHtrial:StudyoftheEffectivenessofAdditionalReductionsinCholesterolandHomocysteine第29页/共39页ACS患者的他汀干预第30页/共39页ACS后应用他汀类的证据绝大多数是普伐他汀的天二级预防06月32PTTLAMILL-CADRECIFECARELIPIDPAIS24小时

10

6

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1212184PACTMIRACL4S6阿伐他汀普伐他汀辛伐他汀PROVEITWOSCOPS一级预防ACS氟伐他汀FLORIDA第31页/共39页急性心梗中普伐他汀与溶栓的联合应用

PravastatinTurkishTrialinACS(PPT)

Kayikciogluetal.Circulation.1999;100:I–3030102030非致死性心肌梗死再发心绞痛院内死亡事件发生率

普伐他汀+TT组(n=72)TT组

(n=78)†‡普伐他汀早期*治疗降低事件发生率*心梗6小时内**六个月的跟踪†P=0.01‡

P=0.03第32页/共39页L-CAD:早期主要心血管事件的降低*Arntzetal.AmJCardiol2000;86:1293-1298.观察时间（月）01218241020304050受累病人%

*CVdeath,nfMI,PTCA,CABG,ResuscitationLogRank0.008普伐他汀强化组(n=70)(普伐他汀20-40mg烟酸或消胆胺)6在心梗和/或因不稳定型心绞痛行PTCA后随机、立即进入治疗传统治疗组:按医生常规处方(n=56)第33页/共39页AverageLDL-CMLDat6monthsMLDat24months†P<0.01Arntz

etal.Circulation1998;98(suppl):I-45.MaxConMaxCon0-5-10-15-20-25-300-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.08†0.05-2-28†%ChangeChange(mm)MaxCon0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.18†0.13Change(mm)L-CAD:普伐他汀减少狭窄第34页/共39页031821242730691215事件%随访月数普伐他汀40mg(26.3%)阿托伐他汀80mg(22.4%)16%RRR（2年）(p=0.005)302520151050PROVE-IT主要终点结果CannonCPetal.NEnglJMed2004;35016%一级终点:

死亡、MI、中风、再次住院的UA,或介入第35页/共39页PROVE-IT证实:

标准剂量在主要临床事件预防上与大剂量相当

2年事件发生率（%）

危险降低阿托伐他汀普伐他汀

28% 2.2% 3.2% 30% 1.1% 1.4% 27% 1.2% 1.8%13% 6.6% 7.4% 14% 16.3% 18.8% 29% 3.8% 5