弥漫性大B细胞淋巴瘤WHO分型

B W H O 型(2231)B2008WHO??()WHO[1]中B虽一独立疾病，但明显存在异质，B细的“垃圾篓”。2008WHO[2]根的临床、研究，对B重，B特，B，确立独立的B，以B。一、B特型2008WHO、和临床研究B异、和子独立的疾病实体。但仍有很多病例存在异质，缺少明确的可接受的标准，此 2008中首B特，包括不能归入附中任一特或独立疾病实体的所有其它B。B特占西国家霍奇金中国家还要于年龄在70岁左右，但儿童、也可。男病略高于女。病因仍然未知，通常原，也可由慢白病/小（CLL/SLL）、滤泡、边缘区或结节主霍奇金（NLPHL）等低侵袭进展或转而来。潜在的缺陷一重要的危险因素，缺陷较散EBV阳概率高，无明显缺陷EBV感染率约10%结内结外均可受累少 40%最初结外部位胃肠道胃回盲部结外最常受累部位患往往单个或多个结内结外部位现快速肿约半数患I或 II期。部患无症状，现症状时多取决于受累部位。中除B三常见异外还到少见的异如现粘样或纤维样基质、假菊，偶尔呈梭或印戒样，还可见到质颗粒、微绒毛突起和间连接。在描述B特一般特征的基础上联合 CD10BCL6和IRF4/MUM1抗体对其进行，中心样（GCB）和中心样（non-GCB）个。30%达 CD10或 CD10-BCL6+IRF4/MUM1-GCGCBBCL2cyclinD22008200150%BPIMIMYCRhoH/TTF(ARHHPAX5多个位点异常体高频突变20%MYC基因断裂IGH-BCL2易位/或6（+归入Bt能B”比合适Alizadeh将BGCBB%CB个3两个亚同体异常ABC-亚3q18q21-q22基因入6q21-q22GCB-亚常在12q12基因多GCB-样存在BCL2基因变异具多形中心样细/或丰富中心变异常见ABC-亚在GCB-亚中也观察到意味着 GCB-样ABC-样亚依赖形态来别依据基因表所做根据所做GC-GC-间联未2008从形态、表、记群、殖、、微环境多个方面析B细预Hans根据 CD10BCL-6IRF4/MUM1者表达情况将B人划长期短期生存者即所谓s该结果得到也他些否利妥昔单抗+CHOP方案否会消除者联预测价值需要一cyclinD2BCL-2LMO2在或高预测效果，群设置应用至常规临床中中障碍一程序结果判读复问题近几十来CHOP方案已成B主流方案试图善预强力带来额收益CHOP方案中加 CD20单克隆抗体利妥昔使生存状况显着善。二、更B亚型版撤换2001中纵膈（胸腺）B、血管内B、原渗个亚将2001版中富T/织一形态变异作亚原中枢神经系统 DLBCL原皮肤 腿老EBV阳DLBCL个亚T/织丰富B（T-cell/histiocyte-richlargeB-celllymphoma）0：9688/3起源：生B亚B在布丰富T中THRLBC中主要累结%人处V期抵抗方案B混T/织如达到部诊断准归入一亚若在中见到 B小、形态布（簇状或片状中至B）的展谱系要考虑归入B特殊THRLBCB652A08D阳套FDCTHRLBC结节淋巴为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。采用比较基因组杂交技术分析微切割肿瘤NLPHLTHRLBCL更具不稳定4q19p异常。有一类侵袭B淋巴瘤富于反应TnVV。THRLBC是一类临床异质的侵袭淋巴瘤，但伴组织的病例被认为是一类更具侵袭的同质淋巴瘤现有治疗方案常常无效国际预后指数是其唯一预后参数。原发DLBCL(PrimaryDLBCLoftheCNS)09680/3起源：活化（生发心晚期B原发DLBCL淋巴瘤、B淋巴瘤、伴系统病的淋巴瘤发淋巴瘤缺有淋巴瘤的有淋巴瘤1%,2-3%。发病60性发。常的病一EBV感染。该亚的特殊定可因化因化因子受体丢失有。肿瘤通过激IL4交互作用从而创造肿瘤生的适宜微环境。DLBCL常入（、睾丸限局巢象%L幕上%为多发病灶MRI显示灶央坏死软受累%人展损害%DLBCL发展为对侧肿瘤枢神经系统实质损害神经的播散骨髓播散很少见。数质淋巴瘤现为生瘤存在于类似心但可的准确评估可能夹杂着反应小淋巴巨噬、活化的小胶质反应星形能出现片坏死泡样组织别是剂量使用类固醇治疗的病可能导致的“肿瘤消退”BCD20CD22或a0%660-80阳IRF4/MUMI90强阳（14；18）(q32;q21无L2常见。30-40%的DLBCLBCL6t（1418）（q32q21）t（814）（q24q32）少见。统比较基因组杂交技术发现不6p21.3（HLA）小片段丢失可经HLAIII丢失有。含甲氨蝶呤的化疗方案显着改善分病例于枢神经系统发散在发可一但常见。原发皮肤DLBCL,腿(PrimarycutaneousDLBCL,leg09680/3起源：生发心后周B原发皮肤L由致转B构成多小腿%它部皮肤皮肤 B的%好老人尤女侧双侧小腿皮肤红色蓝红色块，常播散至皮肤的部。组织学现为形态一致的心母母融合成片弥漫浸润常侵入到皮下组织。核分裂易见。缺少小 B细胞，反应性T细胞较少，并常在血管周围。瘤细胞表达0和a，相比原发皮肤滤泡中心淋巴瘤（），PCLBCLBCL2IRF4/MUN1和FOX-P1。约10%的病例即不表达BCL2也不表达IRF4/MUN1BCL6而不表达CD10PCLBCLDLBCL有类似的遗传学表型,但与PCFCL显着不同。PCLBCL腿型中BB细胞样L一样。该淋巴瘤5年生存率为，多处皮损是一个显着不利的危险因素，2阴性病例预后类似。染色体缺失或启动子高甲基化导致的CDKN2A灭活被认为是不良预后因素。老年EBV阳性DLBCL(EBVpositiveDLBCLoftheelderly)ICD-0：9680/3，细胞起源：EBV转化的成熟 B淋巴细胞老年 EBV阳性 DLBCL是一种 EBV阳性的克隆性 B细胞淋巴增殖性疾病，常见于无免疫缺陷或先前未患过淋巴瘤的 50，少数病例发生于年，在免疫缺陷。淋巴瘤样传染性细胞增多或其他疾病（细胞性淋巴瘤、原发性淋巴瘤和性相DLBCL）类 EBV阳性病例都不在此亚型之列。亚洲国家老年 V阳性 DLBCL占 DLBCL的 8-10%，西方国家有极少数。DLBCL中 EBV阳性率随年龄增长而增大，大于 90者达 与免疫功下降或沉默有。患者中位年龄为 71，无性别差异。70%患者现结外疾病（多为皮肤肺扁桃体和胃）同时伴或不伴淋巴结受累，30%的患者累及淋巴结。与传染性细胞增多不同，受累组织结构消失。此类病例根据形态学被分为多形性和大细胞淋巴瘤两型（无临床意义），两者均现转化的大细胞/淋巴细胞、Hodgkin和 R-S样巨细胞。多形性亚型见 B细胞成熟谱系和多量反应性细胞小淋巴细胞细胞组织细胞和皮样细胞。大细胞亚型多为转化细胞。两型均现地图样坏死及组织学变异性，说两型谱系有延续性。瘤细胞常表达 和（或）CD79a，和BCL6常阴性，而 IRF4/MUM1通常阳性。大异形细胞LMP1和 BNA-2阳性率分别为 94%和 28%,CD30阳性不同程度阳性，但 阴性。免疫球蛋白基因克隆性和 EBV检测有助于与老年传染性细胞增多鉴别。该亚型中位生存期为 2年。国际预后指数和组织病理学亚型都与预后无。B状和 70是两个靠的预后因素。存在 0、1或 2个预后因素者中位完全生存期为 56，25和 9个月。三、新立八种独立的大 B细胞淋巴瘤原发纵隔（胸腺）大 B细胞淋巴瘤(Primarymediastinal(thymic)largeB-celllymphoma)ICD-0：9679/3，细胞起源：胸腺髓质星形细胞样（AID+）B细胞（）B2-4%,多见于年发生于胸腺，表现为纵隔肿侵犯临近器官胸膜和心包，也侵犯锁骨侵犯其他淋巴结和骨髓是排除系统性 DLBCL纵隔继发受累的先决条件。临床表现主由纵隔块引起的，表现为腔静脉综合，B状也现。瘤远处转移包括肾脏、肾腺、肝脏或中枢神经系统，但通常无骨髓累及。PMBL形态学表现多种多样，常有纤维组织束带穿插分割。瘤细胞中等偏大，胞质丰富，胞呈圆形、卵圆形。部分病例瘤细胞表现为 R-S样多形性和或多叶，霍奇金淋巴瘤。少数情况存在兼具PMBL和经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）特征的灰区”交界病变。L表达B细胞抗原如9、0、2，通常缺乏免疫球蛋白（g）。%病例出现0阳性，但比霍奇金淋巴瘤阳性弱，5偶尔表达。瘤细胞1（%）、3（）、6（%）和BCL2（55-80）阳性，0常低表达（%）。瘤细胞L抗原、4和5也常阳性，共表达TRAF和核RE。大部分病例III分子表达缺失。比较基因组杂交技术显示染色体9p24(高达75%)2p15(50%)xp11.4-21(33%)4-26(33%)存在插入现象。PMBL有其独特转录信号，和CHL有一些共性。镜下差异不能预测生存率不同。伴或不伴放疗的强力化疗效果佳。扩散到邻近的胸腔、胸膜或心包积液身体状态差与预后差相关。PMBL患者结局同或DLBCL患者。相比GCB和ABCDLBCL，PMBL的分子生特性与预后相关，PMBL独特。大B细胞淋巴瘤(IntravascularlargeB-cell09712/3，细胞转化的B细胞大B大B腔。表现有，的状与有关，状和常，病出现、出现B（55-76%)，瘤局，预后。瘤细胞，部分病例、出。瘤细胞大、核显、核分病例瘤细胞变。瘤细胞偶。有测到性细胞。瘤细胞通常表达 B细胞相关抗原，阳性，阳性，有 性病例 IRF4/MUM1阳性。生与瘤细胞体性缺失有关，如缺CD29和 CD54。免疫球蛋白基因性，核异常有，但的病例。大 B细胞淋巴瘤一高性的淋巴瘤，化疗差。患者表现性，部分患者，预后不。不生在大 B细胞淋巴瘤预后相较。性相关性 DLBCL(DLBCLassociatedwithchronicinflammation)ICD-9680/3，细胞V转化的生心/生心后 B细胞性相关性 DLBCL一在性下生的淋巴瘤，与 EBV有关，病例体腔或部。胸相关淋巴瘤（PAL）其一，在胸病胸腔生。性淋巴瘤通常10，结核疗或结核性胸膜的胸病PAL20-64，病50到 80，性高。胸相关淋巴瘤报在，但也有淋巴瘤相关。PAL和 EBV染高相关，表达 EBNA-2和/或LMP-1EBNA-1。60%EBV染。EBV转化 B细胞通分IL– 10免疫。其性如性、金入或性生的 DLBCLEBV阳性。淋巴瘤胸腔、（其）、关其组。胸相关淋巴瘤一病例瘤10cm，邻近组，但局胸腔，约70%患者分Ⅰ/Ⅱ。胸相关淋巴瘤有别于原发渗出性淋巴瘤，后者只有肿瘤性浆液性渗出而不没有肿块形成。类风湿关节炎患者关节炎周围可发生大 B细胞淋巴瘤，EBV阴性因而不属于这类淋巴瘤。PAL患者临床表现胸痛、发热、咳嗽、咯血或呼吸困难。慢性炎症相关性 DLBCL形态学特点不同于 DLBCL非特殊型，多数病例显示中心母细胞/免疫母细胞形态学特征，核圆形，单个或多个核仁，大片坏死，围绕血管生长。大部分病例表达 0和 a，部分出现浆细胞分化者缺失 0和/或a，表达 IRF4/MUM1、8和 0。偶而表达一个或多个 T细胞标记（2、3、4和/或 7）。多数情况为 LMP1阳性/EBNA-2阳性的 III型潜伏感染，EBV原位分子杂交可检测到 EBER表达。免疫球蛋白基因克性和。TP53于 70%病例。PAL基因表达有别于节性 DLBCL。HLAⅠ型分子表达、性 T细胞表位 EBNA-3B可有于 PAL细胞性 T细胞。慢性炎症相关性 DLBCL一性的淋巴瘤，PAL5生为 20-35%，解后 5生为 。肿瘤切除预后良好，身状况差、乳酸氢酶、谷丙转氨酶或尿素血清浓度高以及临床晚期不利的预后因素。淋巴瘤样肉芽肿(Lymphomatoidgranulomatosis)ICD-0：9766/3，细胞起源：EBV转化的成熟 B淋巴细胞淋巴瘤样肉芽肿一血管中心性破坏血管的淋巴增殖性疾病，由 EBV阳性 B细胞和多量反应性 T细胞构成。该疾病在组织学级别和临床进展系，取决于大 B细胞的比例。淋巴瘤样肉芽肿病比较罕，多于成人，但也可于免疫缺陷儿性多于女性，西方国家人群发病高于亚洲国家。此病好发于异体器官移植、综合征、HIVX。90%以上的病人发生在肺组织，而且常为首发症状，还可犯脑（%）、肾（%）、肝（%）和皮肤（%）。上呼吸。淋巴犯也很少报道。最常咳嗽、呼吸困淋巴瘤样肉芽肿最常表现为大小不等的肺部节，常呈双侧分布，中心坏死及节性损害也可出现在肾脏和脑组织，通常与中心坏死相关。皮肤损害表现则多节损害既可出现在皮及真皮层，有时可坏死和溃疡。皮肤红斑及斑丘疹相对少。淋巴瘤样肉芽肿镜典型的特征为血管中心性和坏死性血管炎改，可多形性淋巴样细胞浸润。镜以淋巴细胞为，一些浆细胞、免疫母细胞和组织细胞，未中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。小淋巴细胞可出现非典型性，但无明显肿瘤样。淋巴瘤样肉芽肿血管改浸润血管壁的淋巴细胞性脉管炎最多，血管浸润可使血管整性，引起梗死样灶组织坏死。血管壁纤维素样坏死常EBV诱导产生的趋化因子介导引起。淋巴瘤样肉芽肿病必须和NK/T-cell淋巴瘤鼻型相鉴别，后者具有血管破坏性生长方式，也与 EBV感染有关。淋巴瘤样肉芽肿病的分级与 EBV阳性 B细胞的比例有关，最要的区分Ⅲ级与Ⅰ、Ⅱ级。由一致性非典型 EBV阳性大 B细胞构成而无多形性背景者归为弥漫性大 B细胞淋巴瘤，不属于淋巴瘤样肉芽肿范畴。EBV感染细胞通常表达 CD20。有时 表达也呈阳性，但 CD15表达阴性。LMP1在大的非典型性及多形性细胞中表达可为阳性。多数 II级和 III级病例中，免疫球蛋白基因单克性可以分子遗传学技术显示。少数病IIIIα2bEBVBIIIDLBCLALKB(ALK-positiveLBCL)09737/3BALKBALKBB1%40IV，ALK示CLTC-ALK达少显示 NPM-ALK相关、着另还CD138、VS38等标志EMA特征达但系相关的抗原3、0、a阴5弱阴0阴灶弱达轻链制通AG罕如同描述KA5弱阴能误诊癌471也能3穿孔灶此类需与 0KT/裸间变、其他BHIV+口腔ALK阴/鉴别球基因克隆重排能达全但关键致因子是2号体K点遗传学改变致K融合最是产KK融合2；73；3异少与KT/裸间变描述2；53；5异关K基因序列端隐插入体也III/IV整个11个月更>156个月儿童0抗原通阴因此抗敏感。(Plasmablasticlymphoma)ICD-9735/3处增殖态B其进入基因达程序。增类似B具口腔其它尤其是HIV率高尤其是能与老等其他一些缺陷状态关50岁左右布广但罕缺陷儿童缺陷是促进之一HIV反医抑制导致缺陷无缺陷史但这往往偏EBV口腔其它-尤其是粘膜-眼眶皮肤组肠少HIV感无关则更即进III或IV国际预指得等高危TT显示播散特征BHIV、鼻及鼻旁区（腔膜型）相反其他结外部位或结鉴诊断包括间变或高、缺陷史RV8、8c15、05%a%型IgG或κ、λ腔膜型CD56CD56CD56高EMACD30Ki-67指数。60-75%EBER位EBVLMP1HIV相腔膜型EBV100%阳HHV8遗传即使检测克隆IgH因重排IgH因存体高变或非突变型侵袭临床经过虽然近期控制HIV于诊断后第一年。渗(Primaryeffusionlymphoma)ICD-：9678/3起源：中心B渗无块液渗所都与疱疹毒8（HHV8）/卡波西疱疹毒（KSHV）患胸等临近继块HHV8阳同实块被称外PEL数HIV男同或双恋患同克隆EBV报道实器官移植患非患地中海等 V老年（8V。胸心腹典只一个胃肠道皮肤肺中枢神经系统临床卡波西肉中心性n报道 8渗肝患腹水中V8B慢脓炎症脓胸相离心后、或间变、圆或规则仁丰富、强嗜碱偶空泡及旁空晕部R-S组织切片比离心涂片中更具一致5乏面全 B标志 90a8伏)尽管RV伏1L异与 L相更B相抗检测因克隆重排高突变部T细胞受体基因重排。有极少数 T-PEL病例被报道。所有病例都检测到 HHV8基因组。AIDS相关 PEL基因表达谱独特，兼具浆细胞和 EBV转化的淋巴母细胞基因谱的特征。PEL预后极差，中位生存期少于 6个月。少数病例化疗和/或免疫调节有效。起源于HHV8相关多中心性Castleman病的大B细胞淋巴瘤(LargeB-cellarisinginHHV8-associatedmulticentricCastlemandisease)ICD-0：9738/3，细胞起源：幼稚B细胞起源于 HHV－8相关多中心性 castleman病的大 B细胞淋巴瘤由 HHV－8病毒感染的淋巴样细胞单克隆增生构成，这种淋巴样细胞出现于HHV－8相关多中心性 castleman病背景，类似表达 IgM的浆母细胞。瘤细胞类似浆细胞，具有丰富的胞质性免疫球蛋白，常使用浆母细胞来描述，对应的是无 IG体细胞性高突变的分泌 IgM的幼稚浆细胞。该淋巴瘤必须要和出现在口腔和其它结外浆母细胞性淋巴瘤区别。HHV8阳性浆母细胞性淋巴瘤在世界常生在HIV阳性病，少生在 IV性病，要于 HHV8区和中。所有病例瘤细胞都表达 HHV－8，HHV－8种细胞源性基因生增和。该淋巴瘤于淋巴结和，到，病常有免疫，淋巴结大和 Kaposi瘤。HHV8阳性浆母细胞性淋巴瘤表现的HHV－8)阳性浆母细胞性生淋巴结和结构，有大，、肺、胃肠道，部分表现白病累及外周。瘤性浆母细胞细胞LANA-1、病毒 λ白介素－6阳性， 胞质性 IgM和限制性轻链λ强表达。CD20阳性/性,CD79a性,CD138性，CD38性/阳性，CD27性,EBER性。滤泡间区浆细胞胞质性 IgM性，IgA阳性，LANA性。尽管HHV-8MCD中浆母细胞持续表达单克隆 IgM，详尽的分子研究现它们多克隆性。随着疾病的进展微淋巴瘤能是单克隆或多克隆，HHV8PL是单克隆的，两者均没IG基因突变。有提IL6受体路激活HHV8感染的幼稚B淋巴增疾病中扮演重要角色没资料显示瘤中有细胞遗传改变。HHV8MCDHHV8PL都具有高性，中位生存期数个月。四、新增两种交界性B细胞淋巴瘤介于 DLBCL和伯基特淋巴瘤特征之间不能分类的 B细胞淋巴瘤(B-cellunclassifiable,withfeaturesintermediatebetweendiffuselargeB-cellandBurkittICD-09680/3细胞起源：B细胞，大部分与生中心分化阶段相关介于DLBCL和Burkitt之间不能B一DLBCL和BL遗传袭生物和临床病因的不致使它不能归入以上两类淋巴瘤中。其中有些病例以前被t样淋巴瘤。该分类中大分病例的特征于L和L，有的L细胞类似，有的L大类似DL，高增数现免疫表L。分病例具有的L特征，免疫表或特征BLMYC重排DLBCLMYC重排典型BL不能诊断型不能分类的B细胞淋巴瘤。有些转化的滤泡性淋巴瘤能归入一型。该类型一异质性类目不能作立疾实体，但对于达不到BLDLBCLBL似BL似BL但核形态程度超过BL范围；位形态学BL一致但/学一BL一BLDLBCL“”“”TdT高殖指L能入达 B志902a所谓二次打击sIg能阴通提示BL（CD10+,BCL6+,BCL2-,IRF4/MUM1阴弱阳）入似BL如果 BCL2至强阳入能划BLBCL2阳提示能是MYCBCL2易位二次打击Ki67记指通很高需BL鉴别但已报道Ki67记指从%MYC重排BCL2重排TdT存在争议但更倾向母用志还在探索IG基因克隆重排约 35-50%8q24/MYC易虽然 BLMYC是球蛋基因融合（IG-MYC）,但许多病存在易位（IG-MYC）约 BCL2易MYC易（“二次打击”）先前入 BurkittMYCBCL2位及二次打击频率很高情况BCL6位MYC/BCL2位。二次三次打击率随年龄长而在年长30%比经Burkitt学重排二次打击复杂多种基因达谱研究二次打击基因谱BLDLBCL更BLMYC易位DLBCL入仅IG-MYC重排能是即使侵袭最佳治疗方案还未确定二次打击及枢神经系统目前治疗方案原因似复杂学异。DLBCL经霍奇金能B(B-cellwithfeaturesi