天然药物化学改

天然药物化学改第1页/共76页2

第三章苯丙素类phenylpropanoids第2页/共76页3

一.定义

苯丙素类是天然存在的一类含有一个或几个C6-C3基团的酚性物质。苯核上常有羟基或烷氧基取代。第3页/共76页4

苯丙素类的存在关系到植物生长的调节作用和抗御病害的侵袭作用。其具有较广泛的生理活性，也是很受重视的一类天然成分。

苯丙烯propenylbenzene

苯丙醇propanolbenzene

苯丙酸及其缩酯propionicacidbenzene香豆素coumarins木质素lignins

木脂素lignans

黄酮flavonoids

苯丙素类

第4页/共76页5

酪氨酸tyrosine

脱氨

对羟桂皮酸

成苷

氧化成苷

氧化甲基化

酶解

酶解环合

阿魏酸

还原

苯丙烯类

新木脂素类

伞形花内酯（香豆素类）

松柏醇

两分子聚合

木脂素

倍半木脂素

三分子聚合

木质素

多分子聚合

二.桂皮酸途径cinnamicacidpathway

第5页/共76页6

第一节苯丙酸类第6页/共76页7

植物中存在的苯丙酸类成分主要是桂皮酸的衍生物。有四种羟基桂皮酸在植物中是广泛存在的：1.对羟基桂皮酸R1=HR2=H2.咖啡酸OHH3.阿魏酸OCH3H4.芥子酸OCH3OCH3至少还有六种桂皮酸衍生物，但较少见，如异阿魏酸(isoferulicacid)、邻羟基桂皮酸(o-hydroxycinnamicacid)、对甲氧基桂皮酸(p-methoxycinnamicacid)等。第7页/共76页8

绿原酸（chlorogenicacid）菜蓟素（cynarin）松柏苷（coniferin）咖啡酸葡萄糖苷第8页/共76页9

丹参素甲丹参素乙丹参素丙第9页/共76页10

第二节香豆素coumarins

第10页/共76页11

苯骈α-吡喃酮

这个结构是色原酮的异构体。

苯骈γ-吡喃酮

（Chromone)

一.定义：

香豆素是邻羟桂皮酸内酯，具芳香甜味。其结构母核为：

第11页/共76页12

香豆素类在植物及微生物中均有分布，如致癌成分黄曲霉素类及发光真菌中的亮菌素类均属于香豆素类。这类成分分布得最广的还是高等植物中，其中芸香科和伞形科中分布最多。它们在植物体内以游离状态或与糖结合成苷的形式存在，苷酶解可环合成游离的内酯状态。

第12页/共76页13

二.结构类型

根据香豆素的基本母核上的取代基不同，将其分四类：1.

简单香豆素（simplecoumarins）:只有在苯环上有取代基的香豆素类。

1

2

3

4

5

6

7

8

伞形花内酯umbelliferon第13页/共76页14

线型（6、7呋喃骈香豆素型）

补骨脂内酯(Psoralen）

角形（7、8呋喃骈香豆素型）

白芷内酯（Augelicin）(异补骨内酯)

2.呋喃香豆素（Furanocoumarins）第14页/共76页15

花椒内酯（Xanthyletin)

角型（7，8吡喃骈香豆素）：

邪蒿内酯（Seselin）

3.吡喃香豆素(Pyranocoumarins）

香豆素母核上C6位或C8位的异戊烯基与邻酚羟基环合而成2，2-二甲基-а-吡喃环结构的香豆素类。线型（6，7吡喃骈香豆素）：

第15页/共76页16

黄檀内酯（Dalbergin)

蟛蜞菊内酯（Wedelolactone）

4.其他香豆素：

指α-吡喃酮环上有取代基的香豆素类。C3、C4位常有苯基、羟基、异戊烯基等的取代。

第16页/共76页17

异香豆素

茵陈内酯

异香豆素：

香豆素的异构体，在植物体内往往是二氢香豆素的衍生物。

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仙鹤草内酯

岩白菜素

第18页/共76页19

紫苜蓿酚

双香豆素：

是香豆素的二聚体和三聚体。

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Wikstrosin(瑞香科)

第20页/共76页21

七叶内酯（Esculetin）

七叶内酯苷(Esculin)

三.生理活性：

1.毒性：肝毒性。必要结构：呋喃环上的双键和不饱和内酯环。2.抗菌、抗病毒作用：秦皮中的七叶内酯和七叶内酯苷具抑制痢疾杆菌的作用。补骨脂内酯具抗真菌及抗结核活性。

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5.光敏作用：补骨脂内酯治疗白癜风。呋喃香豆素多有该作用。很多香豆素可以吸收紫外光，放出在可见区（近470nm）的荧光，故可用做增白剂，如7-OH香豆素。由于吸光性，七叶内酯和七叶苷可用于保护皮肤防止辐射的药物。

3.平滑肌松弛作用：血管扩张作用。

伞形科凯刺-----------冠状动脉扩张

茵陈蒿滨蒿内酯-----解痉利胆

4.抗凝血作用和止血作用：

双香豆素----防血栓及消血块

泽兰内酯----止血

第22页/共76页23

四.物理性质：

1.性状：

游离的香豆素多有完好的结晶形状，有一定的熔点，大多有香味。分子量小的有挥发性，能随水蒸汽蒸出，具升华性。

香豆素苷无挥发性，也不能升华。

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2.溶解性：

游离香豆素---不溶于冷水，溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂。

香豆素苷---溶于水、甲醇、乙醇，难溶于氯仿、乙醚。

根据香豆素的溶解性，在提取分离时可采用系统溶剂法。

第24页/共76页25

3.荧光性质：荧光物质即吸收UV光，物质发亮。物质受到光照射时，除吸收某种波长的光之外还会发射出比原来吸收波长更长的光；当激发光停止照射后，这种光线也随之消失，这种光称为荧光。

香豆素母体本身即无取代的香豆素并无荧光，而-OH香豆素在紫外光下大多显出兰色荧光，在碱液中荧光增强。香豆素荧光的有无，与分子中取代基的种类和位置有一定关系。

兰色荧光

-OH

绿色

荧光减弱或消失8-OH导入

例：7-OHCoumarins

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OH-

H+

OH-

长时间加热

H+

Coumaricacid

五.化学性质：

1.内酯性质和碱水解反应：香豆素的α-吡喃酮环具有α，β-不饱和内酯性质，在稀碱液中会逐渐水解生成顺邻羟桂皮酸的盐，而顺邻羟桂皮酸不易游离存在，其盐的水溶液经酸化即闭环恢复成内酯。这个闭合过程极易发生，即使在很弱的酸溶液中，如通入CO2也能促使其内酯化而闭环。

第26页/共76页27

香豆素如果和碱液长时间加热，水解产物顺邻羟桂皮酸衍生物则发生异构化，转变成反邻羟桂皮酸的盐，再经酸化也不再发生内酯化闭环反应。香豆素内酯环发生碱水解的速度主要与C7位取代基的性质有关。其水解难易为7-OH香豆素（难）>7-OCH3香豆素>香豆素（易）

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①OH-

②H+

异当归内酯

3-异戊烯酰4，6-二甲氧基顺邻羟桂皮酸

C8的适当位置有羰基、双键或环氧结构时，其水解可获得顺邻羟桂皮酸的衍生物，而不再闭环成内酯。

第28页/共76页29

2.异羟肟酸铁反应：

碱性条件下，内酯开环，与盐酸羟胺中的羟基缩合生成异羟肟酸，然后在酸性条件下与三价铁盐络合而显红色。

第29页/共76页30

3.酚羟基反应：

具酚羟基取代的香豆素类在水溶液中可与三氯化铁试剂络合而产生不同的颜色。

判断游离酚羟基的有无。

第30页/共76页31

4.Gibb’sreaction:判断-OH对位有无取代基。Gibb’s试剂是2，6-二氯（溴）苯醌氯亚胺，其在弱的碱性条件下与酚对位活泼氢缩合成兰色物。

有游离酚-OH,且-OH对位无取代者（+）

对位有取代者（-）。

多用来判断C6位是否有取代基存在。

第31页/共76页32

5.Emersonreaction:

试剂：2%的4-氨替比林和8%的铁氰化钾，其与酚羟基对位活泼氢反应生成红色化合物。

酚羟基对位无取代基（+）红色

有取代基（-）多用来判断C6位是否有取代基存在。

第32页/共76页33

六.提取分离：

1、系统溶剂法2、真空升华或蒸馏法3、色谱法4、酸碱分离法第33页/共76页34

1.系统溶剂法：

用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次提取样品。

石油醚回流提取

石油醚液

回收至小体积

浓缩液

放置、析晶

粗晶

冷石油醚洗

结晶（可能时混和物）

进一步分离

单体（亲脂性香豆素）

残渣

乙醚液

乙醚回流提取

回收分离

单体（亲脂性较弱香豆素）

残渣

乙醇提取

香豆素苷类

药材粗粉

回收分离

乙醇液

第34页/共76页35

2、真空升华或蒸馏法：

某些小分子的香豆素类具挥发性可用蒸馏法与不挥发性成分分离，常用于纯化过程。例如：橘子油橙皮油素的分离

以乙醇、乙醚或石油醚重结晶

橘子油

放置

粗品

结晶（橙皮油素）

加热溶于乙醇

馏出物

残油

乙醇液

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3、酸碱分离法：此系经典方法(1)具酚羟基的香豆素类溶于碱液加酸后可析出。(2)香豆素的内酯环性质，于碱液中皂化成盐而加酸后恢复成内酯析出。碱液加热开环时，要注意碱液的浓度和加热时间，否则将引起降解反应而使香豆素破坏，或者使香豆素开环而不能重新合环。对酸碱敏感的香豆素用此法可能得到次生产物。

第36页/共76页37

层析法

4、色谱法

吸附剂——硅胶、中性氧化铝洗脱剂——己烷和乙醚、己烷和乙酸乙酯等显色——可观察荧光第37页/共76页38

制备型HPLC

正相和反相色谱的区别

正相色谱

反相色谱

固定相

极性

非(弱)极性

流动相

非(弱)极性

极性

流出次序

极性组分后流出

极性组分先流出

流动相极性的影响

极性增加，洗脱能力增强

极性减小，洗脱能力增强对极性较强的香豆素类采用反相柱色谱（C18或C8）有较好的分离效果。

第38页/共76页七、香豆素的波谱学特性（一）荧光性质（二）紫外光谱（三）红外光谱（四）1H-NMR（五）13C-NMR（六）质谱第39页/共76页UV下显蓝色荧光。一般香豆素遇碱后荧光加强。C7位导入-OH——荧光增强-OH醚化后——荧光减弱,（一）荧光性质7-羟基香豆素在8-位引入羟基，荧光则消失。引入其它取代基荧光减弱第40页/共76页（二）紫外光谱

母核上无含氧官能团取代时：

274nm（lgε4.03)——苯环

311nm（lgε3.72)——

-吡喃酮环有含氧取代时：最大吸收红移。7-OH,7－OCH3或7－β－D－葡萄糖基：217nm，315～330nm5,7-二氧及,7,8二氧取代香豆素与7－氧取代相似第41页/共76页（三）红外光谱3025～3175cm-1——C-H伸缩振动1700～1750cm-1——羰基伸缩振动，与羰基共轭的双键的峰多位于1625～1640cm-1

1500～1600cm-1——芳环吸收1600～1650cm-1——出现1～3个较强峰第42页/共76页（四）1H-NMR环上质子由于受内酯羰基吸电子共轭效应，因此：14328765第43页/共76页当C3、C4位未取代时：当C3或C4取代时：第44页/共76页当C7-OR时：C5-H7.38d,J=9.5HzC6-H6.87dd,J=9.5Hz,2HzC8-H6.87d,J=2Hz第45页/共76页当C5,C7二氧代：第46页/共76页当C7-OR、C8或C6烷基取代时：第47页/共76页呋喃香豆素：H－2’：7.34～7.8，d，J＝2.5H－3’：6.7，d，J＝2.5H－2’：7.34～7.8，d，J＝2.5H－3’：7.0，d，J＝2.5第48页/共76页吡喃香豆素：H－3’：5.3～5.7，d，J＝10H－4’：6.3～6.6，d，J＝10H－3’：5.7，d，J＝10H－4’：6.8，d，J＝10第49页/共76页（五）13C-NMR香豆素母核上9个碳原子的化学位移值如下：当-OR取代时：连接的碳——+30

邻位碳——-13

对位碳——-8第50页/共76页香豆素类化合物有如下特点：1.有强的分子离子峰；2.基峰是失去CO的苯骈呋喃离子；3.主要裂解途径是：首先失去CO。（六）质谱第51页/共76页52

第三节木脂素

Lignan第52页/共76页53

木脂素是一类由两分子苯丙素衍生物聚合而成的天然化合物。少数为三聚物(倍半木脂素)和四聚物。一.概述

1型（8-8’）2型（8-8’，7-2’

）第53页/共76页54

大多呈游离状态，少数与糖结合成苷而存在于植物的木部和树脂中，故称之木脂素。目前已发现200多种木脂素类化合物，其具多种生物活性，如抗癌、抗病毒、抑制生物体内的酶活力、保肝、降低应激反应和对中枢神经系统的作用等。第54页/共76页55

g-碳原子氧化型的木脂素类

g-碳原子未氧化型的新木脂素类

组成木脂素的单体主要有四种：

桂皮酸cinnamicacid）桂皮醇（cinnamylalcohol）丙烯苯（propenylbezene）烯丙苯（allylbenzene）

第55页/共76页56

由g

-碳原子氧化型的聚合而成的衍生物在植物界广泛存在。

而由g-碳原子未氧化型的聚合而成的衍生物只存在于樟科、木兰科、蒺藜科等少数科属中。

第56页/共76页57

1

3

4

5

6

7

8

9

2

去甲二氢愈创木脂酸(nordihydroguaiareticacid)

二.结构与分类：

1.二芳基丁烷类（dibenzylbutanes）：第57页/共76页58

去甲二氢愈创木脂酸由蒺藜科植物Larreadivaricata的叶和茎中得到的。分子中有邻二酚基结构，很容易氧化，以常用作油脂和其他食品的抗氧化剂。

它为内消旋化合物，不显旋光活性。

第58页/共76页59

2.二芳基丁内酯类（dibenzyltyrolactone）

是芳基萘内酯类木脂素合成前体第59页/共76页60

牛蒡子苷元（arctigenin）

台湾脂素B

第60页/共76页61

3.芳基萘类（arylnaphthalenes）

芳基萘、芳基二氢萘、芳基四氢萘芳基萘芳基二氢萘芳基四氢萘第61页/共76页62

异紫杉脂素（isotaxiresinol）

去氧鬼臼毒脂素葡萄糖脂苷

第62页/共76页63

1

1

2

3

4

1

2

3

4

1-苯代萘-2,3-萘内酯（下向）芳基萘类木脂素常以氧化的γ碳原子成内酯环。内酯环的环和方向有上向和下向两种类型。4-苯代萘-2,3-萘内酯（上向）第63页/共76页64

1-鬼臼毒脂素（1-podophyllotoxin）

第64页/共76页65

7-7’

7-9’

9-9’

4.四氢呋喃类（tetrahydrofurans）

木脂素分子中有一个环氧结构，环氧的位置可以在7-7’、7-9’、9-9’

等位置，形成四氢呋喃环的结构。第6