妥洛特罗透皮贴剂

妥洛特罗透皮贴剂第1页/共23页妥洛特罗又称妥布特罗、丁氯喘，为选择性β2受体激动剂化学结构主要用于防治支气管哮喘、哮喘性支气管炎等第2页/共23页目前已有的剂型片剂：0.5mg/片，每日服2次，每次1~2片口服后5~10min起效，作用可维持4~6h日本Hokuriku公司的Hokunalin®Tape，为三种规格的透皮贴剂，2mg/10cm2;1mg/5cm2;0.5mg/2.5cm2

，已申请进口注册第3页/共23页本项目的概况运用透皮控释给药技术，研制的长效妥洛特罗透皮贴剂（TulobuterolPatch）每片贴剂含妥洛特罗碱基2mg，有效透皮转运面积10cm2可以维持长达24hr的平稳血药浓度(1ng/ml)日用一张该贴片，睡前使用，血药浓度在清晨达到高峰，有效地防止了哮喘发作第4页/共23页Hokunalin®Tape为唯一的治疗哮喘的透皮贴剂研发者获得2002年BASF创新奖与片剂相比，有明显的优越性：患者的睡眠质量大为提高，产品上市后受到了极大的欢迎第5页/共23页妥洛特罗透皮贴剂的结构由于Druginadhesive技术，从外向内有3层结构背衬层：无纺布+PET含药压敏胶层防粘层第6页/共23页药学研究部分处方工艺的研究本项目为仿制日本Hokuriku公司的Hokunalin®Tape，从处方筛选、制备工艺等方面与其进行比较，结果表明本品的体外释药及体外透过裸鼠皮肤、人离体皮肤的速率与进口对照品相当，初步表明本品达到设计的要求第7页/共23页体外透皮试验采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度500rpm，透皮面积2.8cm2，接收池体积7.5ml第8页/共23页妥洛特罗贴片与进口品体外透过裸鼠皮肤的比较

第9页/共23页本品与进口品体外透过人离体皮肤的曲线

第10页/共23页质量研究工作含量限度：每片面积10cm2，含妥洛特罗(以C12H18ClNO计)2mg，其含量为标示量的80.0~120.0%

释放度试验第11页/共23页妥洛特罗贴片与进口品体外释放结果第12页/共23页药物稳定性试验样品除去内、外包装，直接裸露进行光照、高温（80℃）、高湿（92.5%RH）考核，于5、10天取样，考察外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较样品按上市包装（复合铝箔袋封装），进行加速试验，试验条件为40℃，75%相对湿度，于1、2、3、6个月取样，考察外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较样品按上市包装（复合铝箔袋封装），进行室温留样试验，试验条件为25℃，60%于1、3、6、9、12、18及24个月取样，考察外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较第13页/共23页局部用药的刺激性试验刺激性试验取家兔6只，平均分成2组，分别为完整皮肤组和破损皮肤组，于给药前24h将动物背部脱毛。将受试物（妥洛特罗贴片）和对照物(空白贴片)各5片分别贴于动物背部的受试物区和对照物区（50cm2），每日敷贴1次，连续7天。于末次给药后24h用温水和生理盐水去除残留物，观察去除受试物1、24、48和72h敷贴部位的红斑和水肿情况以及上述变化的恢复情况和时间，对每只动物试验结果按新药临床前研究指导原则进行刺激反应评分及刺激强度评价。本品经家兔皮肤刺激，无刺激性

第14页/共23页局部用药的过敏性试验过敏性试验取250~300g健康豚鼠30只，每组10只，雌雄各半，给药前24h将豚鼠背部左侧（致敏）或右侧（激发）毛脱掉，去毛范围每侧约4×4cm。第一组每侧敷贴妥洛特罗贴片；第二组每侧敷贴空白贴片；第三组每侧涂阳性致敏物2,4-二硝氯苯的1%乙醇溶液0.2ml。致敏：取受试物敷贴在动物左侧脱毛区外层用橡皮膏固定，持续6h。第7天和第14天以同样方法各重复一次。阴性对照组和阳性对照组方法均同受试物组。激发：于末次致敏后14天，将受试物敷贴于动物右侧脱毛区外层用橡皮膏固定，6h后受试物，即刻观察，然后于24，48，72h再次观察皮肤过敏反应情况。阴性对照组和阳性对照组方法均同受试物组。对每只动物试验结果按新药临床前研究指导原则进行过敏反应评分及过敏强度评价本品经豚鼠皮肤过敏试验，无致敏性

第15页/共23页急性毒性文献资料动物周龄成熟大鼠(5周龄)幼年大鼠(3周龄)给药途径经皮经皮给药量(mg/kg)给药面积60300cm2/kg60300cm2/kg例数雄性7雌性7雄性5雌性5LD50(mg/kg)>60>60用药部位发红发红第16页/共23页亚急性毒性文献资料成熟大鼠连续用药3个月，幼鼠连续用药1个月，日用剂量分别为5，10，20mg/kg/d。结果发现，用药部位出现红斑，表皮肥厚，其它检查项目无异常，可以认为无毒性影响的最高剂量超过为20mg/kg/d第17页/共23页大鼠药代动力学文献资料单剂量给药大鼠单剂量透皮给药14C标记药物10mg/kg，雌雄性大鼠的血中放射活度分别在2h及4h达到峰值，消除半衰期分别为15.9h和15.7h。雄性大鼠单剂量透皮给药未标记的药物5，10，20mg/kg，血中原形药物在4.0~4.5h达峰浓度，消除半衰期分别为2.6~2.9h。生物利用度为口服的10倍。Cmax和AUC与给药剂量呈线性相关（5~20mg/kg）。雄性大鼠单剂量透皮给药14C标记药物，各组织中的放射活度在4h达到峰值。在肺及支管等目标组织中均有很好的分布。在用药部位浓度最高，其次为肝脏和肾脏。第18页/共23页大鼠药代动力学文献资料多剂量给药进行了大鼠连续7天透皮给药14C标记及未标记妥洛特罗贴剂的吸收分布、代谢和排泄情况。第4剂量后放射活性达到稳态，末次剂量后，血中放射活度在5h达到峰值，为506.1ng/ml，消除半衰期为19.4h末次剂量后，大部分组织的放射活度比单剂量给药高，消除形为与单剂量给药相似第19页/共23页人体药代动力学文献资料单剂量给药健康成年人单剂量给本品2mg，主要药动学参数为：Cmax:1.35±0.08ng/ml;Tmax:11.8±2.0hr;AUC0→∞:27.79±1.58nghr/ml;T1/2:5.9±0.6hr。支气管哮喘患儿4~9岁使用1mg，9~13岁使用2mg，单剂量给药的主要药动学参数为：Cmax:1.33±0.21ng/ml;Tmax:14.0±2.0;AUC0→28:27.06±4.24nghr/ml第20页/共23页人体药代动力学文献资料多剂量给药：健康成人每日1次4mg连续5日给药的主要药动学参数给药日数Cmax

(ng/ml)Tmax

(hr)AUC0→24

(nghr/ml)T1/2

(hr)12.73±0.3013.2±1.242.74±4.7/33.97±0.3811.8±1.676.13±7.7/54.10±0.4410.0±0.977.05±8.810.0±0.8第21页/共23页给药部位：健康成人给药3mg，分别用于胸部、背部和上腕部的，主要药动学参数部位Cmax

(ng/ml)Tmax