第37章胰岛素与口服降血糖药

案例：患者，男，18岁。患者于7年前出现口渴、多饮，每日饮水4500ml,尿频，量多，基本与日饮水量相当，每餐进食约400g.当地医院检查空腹血糖12.9mmol/L，尿酮体（+++），给予胰岛素治疗。一周前因情绪变化上述症状加重。实验室检查：空腹血糖18.79mmol/L，甘油三酯2.76mmol/L。经胰岛素治疗，症状缓解。1第一页，共67页。问题：1.该患者患的是哪种疾病？2.该患者为什么使用胰岛素后症状缓解，可以口服降血糖药治疗吗？3.使用胰岛素后会出现哪些不良反应？应如何防治？2第二页，共67页。※糖尿病Diabetesmellitus由遗传和环境等因素引起胰岛素绝对或相对减少，引起糖、脂肪、蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合征。持续高血糖会引起多器官损害，如肾、神经、血管和心脏等病变。3第三页，共67页。4第四页，共67页。葡萄糖利用障碍葡萄糖分解减少能量不足饥饿状态多食高血糖糖尿渗透性利尿多尿消瘦

脱水口渴感多饮

脂肪分解过多酮体生成过多酮血症酮尿酸中毒昏迷高渗性昏迷乏力脂肪分解过多蛋白质分解亢进糖尿病患者的物质代谢紊乱与临床表现三多一少5第五页，共67页。分类：1型糖尿病---

(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM，胰岛素依赖型）。2型糖尿病---(non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM，非胰岛素依赖型）临床分型6第六页，共67页。

1型糖尿病2型糖尿病发病原因

免疫与遗传遗传与生活方式发病年龄

青少年

中老年发病方式

突然且症状严重

缓慢或无症状体重情况

多偏瘦多肥胖胰岛素分泌

绝对不足相对不足酮症酸中毒

容易发生不易发生7第七页，共67页。8急性并发症：糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒慢性并发症：大血管病变、微血管病变（视网膜、肾、神经、心肌组织）并发症8第八页，共67页。慢性并发症9第九页，共67页。严重糖尿病足糖尿病干性坏疽糖尿病湿性坏疽10第十页，共67页。糖尿病的治疗方法糖尿病健康教育饮食治疗，要做到三定。运动治疗。药物治疗。定量定时定成分11第十一页，共67页。12常用药物Insulin1SulfonylureasInsulinsensitizerBiguanidesα-glucosidaseinhibitorOralhypoglycemicdrugs212第十二页，共67页。第一节胰岛素

(Insulin)13第十三页，共67页。胰岛素原的结构Structureofhumanproinsulin14第十四页，共67页。人胰岛素结构猪胰岛素结构药用胰岛素分类：动物胰岛素：从猪、牛胰腺中提取半合成人胰岛素：猪胰岛素第30位丙氨酸置换成苏氨酸人胰岛素：通过DNA重组技术人工合成15第十五页，共67页。

1965年，人工合成结晶牛胰岛素16第十六页，共67页。

Banting(1891-1941)

Macleod(1876-1935)

Best(1899-1978)Collip(1892-1965)胰岛素的发现者17第十七页，共67页。18第十八页，共67页。19第十九页，共67页。20第二十页，共67页。【体内过程】口服易被消化酶破坏，口服无效。皮下注射（前臂外侧、腹壁）吸收快，作用迅速。为延长作用时间，可加入碱性蛋白和锌制成中效和长效胰岛素制剂。21第二十一页，共67页。22第二十二页，共67页。23第二十三页，共67页。【药理作用】

1.糖代谢----降血糖

肠吸收糖异生↓肝/肌糖原分解↓来源胰岛素血糖

氧化分解-供能↑

合成肝/肌糖原↑转变成其它物质↑/糖、脂肪、蛋白质去路24第二十四页，共67页。2.脂肪代谢---降低血中游离脂肪酸和酮体

促进脂肪合成，抑制脂肪分解3.蛋白质代谢---正氮平衡促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解4.加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流量5.促进K+内流---可激活Na+-k+-ATP酶，促进k+内流，降低血钾浓度。25第二十五页，共67页。26※【作用机制】26第二十六页，共67页。

①1型糖尿病

②2型糖尿病初始治疗时需迅速降低血糖至正常水平者

③经饮食控制或口服降血糖药不能控制的2型糖尿病

④发生各种急性或严重并发症的糖尿病

※酮症酸中毒

※非酮症高渗性昏迷【临床应用】27第二十七页，共67页。

⑤合并重度感染、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病

⑥细胞内缺钾者Ins+GS+KCl（GIK）防治心肌梗死时的心律失常【临床应用】28第二十八页，共67页。胰岛素各制剂的特点类型药物注射途径作用时间（h）给药时间开始高峰维持短效正规胰岛素（Regularinsulin）静脉立即0.52急救皮下0.5~12~36~8餐前30min,3~4次/日中效低精蛋白锌胰岛素皮下2~48~1218~24早餐或晚餐前1h，1~2次/日珠蛋白锌胰岛素皮下2~46~1012~18长效精蛋白锌胰岛素皮下3~616~1824~36早餐或晚餐前1h，每日1次29第二十九页，共67页。胰岛素制剂fromLillyD速效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素LisproinsulinRegularinsulinfromPlasma[Insulin]低精蛋白锌胰岛素(NPH)珠蛋白锌胰岛素（GZI)精蛋白锌胰岛素

(PZI)第三十页，共67页。【不良反应】1.低血糖症(胰岛素过量、未按时进餐或运动过多)

最重要、最常见的不良反应

防治:熟知低血糖反应，随时准备含糖食物；轻者口服糖水；重者立即静注50%葡萄糖注射液20-40ml进行抢救。31第三十一页，共67页。2.过敏反应原因：①胰岛素结构差异

②制剂纯度较低

一般反应轻微而短暂，偶见过敏休克。32第三十二页，共67页。3.Insulinresistance(tolerance)

①急性抵抗：多因并发感染、创伤、手术等应激状态所致。②慢性抵抗：临床每日需用胰岛素200U以上，且无并发症者。

防治：去除诱因，调整胰岛素剂量33第三十三页，共67页。4.脂肪萎缩见于注射部位，女性多于男性。防治：①改用高纯度胰岛素

②经常更换注射部位34第三十四页，共67页。该患者患的是哪种疾病？该患者为什么使用胰岛素后症状缓解，可以口服降血糖药物吗？使用胰岛素后会出现哪些不良反应？应如何防治？35第三十五页，共67页。归纳总结胰岛素：口服无效需注射，降糖作用快而强，促进血糖入细胞，增加利用和贮藏，糖原分解异生少，来少去多降血糖，主治Ⅰ型和急症，须防休克低血糖。36第三十六页，共67页。第二节口服降血糖药

概述:

该类药可口服，使用方便，但作用弱而慢，仅适用于轻、中型糖尿病，不能完全取代胰岛素。常用的有：磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂、

α葡萄糖苷酶抑制药和餐时血糖调节剂等。37第三十七页，共67页。防治心血管并发症一、38第三十八页，共67页。1.降血糖作用：降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，对1型糖尿病及胰腺切除者无效。

①刺激胰岛B细胞分泌胰岛素。②增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增强胰岛素的作用。【药理作用】39第三十九页，共67页。40第四十页，共67页。β细胞膜磺酰脲类+-ATPCa2+K+膜电位↓胰岛素41第四十一页，共67页。2.对水排泄的影响：格列本脲、氯磺丙脲能促进ADH的分泌。3.对凝血功能的影响：第三代药物能降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原的合成。42第四十二页，共67页。

1.糖尿病

用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。

2.尿崩症

氯磺丙脲，0.125~0.5g/d,可使患者尿量明显减少。

【临床应用】43第四十三页，共67页。【不良反应】1.胃肠道反应2.过敏反应：皮疹、粒细胞、血小板减少和肝损害。定期检查血象、肝功能。3.持久性低血糖

为较严重的不良反应，常因药物过量所致，老人及肝、肾功能不良者发生率高。44第四十四页，共67页。【药物相互作用】磺酰脲类药物血浆蛋白结合率高，当与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素、甲氨蝶呤等合用时，可使磺酰脲类药物游离型药物浓度升高而引起低血糖反应。乙醇抑制糖原异生和肝糖原输出，病人饮酒会导致低血糖。氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。45第四十五页，共67页。二、双胍类【常用药物】

甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）

【药理作用】可明显降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖无影响。促进脂肪组织摄取葡萄糖，减少葡萄糖在肠内的吸收及糖原异生，增加肌肉组织中葡萄糖的无氧酵解。抑制胰高血糖素释放。46第四十六页，共67页。【临床应用】

用于轻度2型糖尿病患者，尤其是肥胖和单用饮食控制无效者（双胍类药物妨碍营养物质的吸收，病人用后往往体重降低）。47第四十七页，共67页。【不良反应】

可见乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反应,宜严格控制其应用。但二甲双胍此副作用较小，且能减轻体重，近年来在治疗2型超重糖尿病人方面又受到推崇。48第四十八页，共67页。三、胰岛素增敏剂治疗糖尿病目前面临两大难题

胰岛素抵抗

B细胞功能受损

改善患者的胰岛素抵抗对糖尿病治疗具有重要意义，胰岛素增敏剂的出现，使得人们对2型糖尿病治疗从单纯增加胰岛素的数量转移到对胰岛素的敏感性上来。49第四十九页，共67页。

噻唑烷酮类：吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮等【药理作用】1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖：可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性.2.改善胰岛B细胞功能：增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞衰退。50第五十页，共67页。3.改善脂肪代谢紊乱：显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）的水平，增强低密度脂蛋白（LDL）对氧化修饰的抵抗力。4.对2型糖尿病血管并发症的防治作用：抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化；延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变51第五十一页，共67页。【临床应用】

主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。【不良反应】

有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低，副作用主要有头痛、嗜睡等。注意：曲格列酮对极少数人具有严重的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡，已禁用；罗格列酮由于潜在的导致心血管事件的作用被限制使用。52第五十二页，共67页。阿卡波糖（acarbose,拜糖平）

【作用机制】在小肠上皮刷状源与糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。双糖多糖单糖GS葡萄糖苷酶

吸收阿卡波糖四、葡萄糖苷酶抑制剂53第五十三页，共67页。【不良反应】

主要为胃肠道反应因碳水化合物在肠道滞留和酵解产气，因而有腹胀、嗳气、甚至有腹泻，多数情况下不影响治疗。但消化道溃疡、肠炎患者不宜使用。54第五十四页，共67页。口服降血糖药小结55第五十五页，共67页。56第五十六页，共67页。糖尿病酮症酸中毒：糖尿病患者在受到感染、外伤、手术等应激因素时，体内胰岛素分泌不足，引起糖代谢紊乱，脂肪分解加速，酮体生成增多，出现酮血症和酮尿称酮症，乙酰乙酸和β-羟丁酸均为较强的有机酸，机体产生酸中毒，统称酮症酸中毒。处理：给予足量的胰岛素；纠正水、电解质紊乱；去除诱因57第五十七页，共67页。糖尿病高渗性昏迷：糖尿病的急性严重并发症之一，临床以极度高血糖、血浆渗透压升高、严重脱水、无明显的酮症、伴有神经损害为主要特点。处理：纠正高血糖、高渗状态及酸中毒、不宜使用大量胰岛素。58第五十八页，共67页。案例患者，男，48岁，因慢性肾小球肾炎、慢性肝炎入院，有长期服用醋酸泼尼松史（30-60mg/d)。在一次尿常规检查中因发现尿糖（+++），追查血糖正常，糖耐量实验阳性，按糖尿病用药治疗，予格列本脲（2.5mg,bid)。用药后出现心悸（临床医生未重视随访血糖已降到4.4mmol/L)，加用普萘洛尔对症处理，2周后患者晨起出现多汗、意识丧失、高张性昏迷，四肢张力增高，阵发性抽搐，每5min抽搐1次，每次1min。59第五十九页，共67页。给予葡萄糖静脉推注，抽搐停止，神志逐渐恢复，当时急查血糖：0.11mmol/L.60第六十页，共67页。本章要点胰岛素口服无效，常注射给药，对各型糖尿病均有效。可引起低血糖症、过敏反应、胰岛素抵抗和脂肪萎缩。口服降糖药包括噻唑烷酮类（改善胰岛素抵抗）、磺酰脲类（刺激胰岛B细胞释放胰岛素）、双胍类（降低葡萄糖的吸收和糖原异生）、α-葡萄糖苷酶抑制药（延缓葡萄糖的吸收）。6