ppi在肿瘤化疗的应用

为什么?化疗药物--致吐NCCN止吐指南PPIs——提高肿瘤对化疗药物敏感性当前1页，总共51页。发生消化道不良事件的风险因素：

相对危险度0510154.4(2.0-9.7)12.7(6.3-25.7)2.9(2.2-3.8)5.8(4.0-8.6)5.6(4.6-6.9)3.1(2.5-3.7)1.6(1.4-2.0)使用皮质类固醇激素使用抗凝药低剂量NSAID高剂量NSAID年龄70-80岁年龄60-69岁年龄50-59岁消化道出血史相对危险度13.5(10.3-17.7)Rodriguez.Lancet.1994;Guttham.Epidemiology.1997;Shorr.ArchInternMed.1993;Piper.AnnInternMed.1991.当前2页，总共51页。化疗相关呕吐分类当前3页，总共51页。轻度（<10%)VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA轻-中度（10-30%)MTX<100mg、5-FU≤1000mg、ADM≤20mg、Ara-c<20mg、BLM、VP-16、MEL中度（30-60%)CTX<1000mg、MTX100~250mg、ADM20~75mg、5-FU>1000mg、Ara-C20~2250mg、VLB、VM-26、L-ASP、CCY、MMC中-高度（60-90%)DDP<75mg/m2、DTIC≤500mg、CTX=1000mg、Ara-C250~1000mg、BCNU<200mg、CNU<60mg、ADM≥75mgt、MTX>250mg、PCZ高度（>90%）DDP≥75mg/m2、DTIC>500mg、CTX>1000mg、Ara-C>1000mg、BCNU≥200mg、HN2、CCNU≥60mg化疗药物致吐程度分类HeskethPJ,KrisMG,GrunbergSM,etal.Proposalforclassifyingtheacuteemetogenicityofcancerchemotherapy.JClinOncol.1997,5(1):103-9.当前4页，总共51页。止吐药物的主要类型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安)丁酰苯类：氟哌啶丁酰苯替代物：吗丁啉吩噻嗪类：氯丙嗪皮质固醇类：地塞米松、甲基强的松苯二氮卓类：氯羟去甲安定5-HT3受体拮抗剂:昂丹司琼、格拉司琼PPI:奥美拉唑当前5页，总共51页。特殊化疗药物的常规预处理紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等药物，要进行常规预处理：最为重要的药物就是口服大剂量激素（地塞米松）在临床止吐治疗中，也同样应用到激素药物当前6页，总共51页。在化疗过程中,迅速增殖的粘膜组织是最易受到化疗药物损伤的组织之一化疗后消化道症状的产生与药物对消化道粘膜的直接刺激作用有关化疗药物还对粘膜上皮细胞的生长有抑制作用化疗期间应用PPI的原因李振.恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗.第1版.北京:人民卫生出版社,1994.73-74.当前7页，总共51页。虽然化疗前给予了相关的止吐处理，但是很多患者在化疗后仍然发生恶心/呕吐等消化道反应反复性呕吐导致患者胃部不适（疼痛最为常见），甚至呕吐血性物，反酸,食欲不振等质子泵抑制剂对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用。化疗期间给予患者质子泵抑制剂药物，可以起到明显的预防和止吐效果化疗预处理中使用大剂量激素或应用激素止吐，给予质子泵抑制剂处理后，可以减少由于大剂量激素导致的胃部相关损伤李振.恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗.第1版.北京:人民卫生出版社,1994.73-74.化疗期间应用PPI的原因当前8页，总共51页。2010NCCN止吐指南当前9页，总共51页。当前10页，总共51页。当前11页，总共51页。指南推荐对高危致吐药物化疗前应用PPI（2A类证据）对中危致吐药物化疗当天可考虑应用PPI（2A类证据）对低危致吐药物化疗前可考虑应用PPI（2A类证据）静脉化疗者2010NCCN当前12页，总共51页。PPIs新进展——提高肿瘤对化疗药物敏感性恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一。改变肿瘤细胞内外的pH梯度是逆转耐药的一种有效方法。作为抗酸剂治疗胃病的PPI能够通过抑制质子泵的功能，改变pH梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的。Luciani

F,

Spada

M,

De

Milito

A,

et

al.

Effect

of

protonpump

inhibitor

pretreatment

on

resistance

of

solid

tumorsto

cytotoxic

drugs.

J

Natl

Cancer

Inst,

2004,

96(22):

1702-1713当前13页，总共51页。PPIs新进展——提高肿瘤对化疗药物敏感性人黑色素瘤细胞动物实验证实，动物预先24h给予奥美拉唑，然后注射顺铂，和对照组用奥美拉唑和顺铂同时给予的动物相比，肿瘤表现为生长速率下降。那些预先用奥美拉唑处理后又注射顺铂的小鼠肿瘤组织有大面积坏死。

Luciani

F,

Spada

M,

De

Milito

A,

et

al.

Effect

of

protonpump

inhibitor

pretreatment

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resistance

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tumorsto

cytotoxic

drugs.

J

Natl

Cancer

Inst,

2004,

96(22):

1702-1713当前14页，总共51页。A

用埃索美拉唑作用于细胞24h，细胞的凋亡明显增加ABB

用奥美拉唑作用于细胞24h，肿瘤细胞生长明显减慢Luciani

F,

Spada

M,

De

Milito

A,

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al.

Effect

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protonpump

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pretreatment

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cytotoxic

drugs.

J

Natl

Cancer

Inst,

2004,

96(22):

1702-1713当前15页，总共51页。小结PPIs作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+-ATP酶,快速持久抑制胃酸分泌PPIs对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用PPIs可改善胃部不适症状和病人的进食状况,提高生活质量,从而提高病人的化疗依从性PPIs可阻断肿瘤微环境的酸化，提高肿瘤对化疗药物的敏感性当前16页，总共51页。Hp感染加重GI损伤A.Lanasetal.AlimentPharmacolTher.2002;16:,779-786当前17页，总共51页。

EradicationofH.pyloribeforestartingchemotherapyreducesulcerriskChanetal.Lancet1997Chanetal.Lancet2002当前18页，总共51页。HP感染-相关性淋巴瘤当前19页，总共51页。HP感染-相关性淋巴瘤当前20页，总共51页。HP感染-相关性淋巴瘤当前21页，总共51页。HP感染-相关性淋巴瘤当前22页，总共51页。获益风险平衡获益/风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药物是没有的，获益风险平衡是临床用药的基本原则。当前23页，总共51页。

高危因素增加危险性

GI病史

4-5倍年龄大于60岁

5-6倍使用大剂量的NSAID

10倍同时服用皮质类固醇者

4-5倍同时服用抗凝药者

10-15倍IdentifiedbyaCommitteeAppointedbytheAmericanCollegeofGastroenterology

HaraldF,etal.NSAID:Adverseeffectsandtheirprevention.SeminArthritisRheum2008发病高危人群的特点当前24页，总共51页。2006年美国预防医学会预防措施排序PreventativeCare.ANationalProfileonUse.2007AmJPrevMed2006;31(1):52–61健康获益评分和经济效益评分满分为5分最新预防医学措施排序当前25页，总共51页。耐信®针剂当前最给力的抑酸药物当前26页，总共51页。静脉抑酸用药的关键

胃内pH>4当前27页，总共51页。胃内pH≥4时胃蛋白酶活性明显降低020406080100最大胃蛋白酶活性(%)胃内pH值43210BerstadA.ScandJGastroenterol1970;5:343–348.

胃蛋白酶活性的降低是酸相关性疾病患者防治的关键当前28页，总共51页。住院患者静脉抑酸用药的最常见原因4.9%0.1%8%10%12%21%44%01020304050其它卓-艾氏综合症急性胰腺炎胃或十二指肠溃疡、反流性食管病、胃炎上消化道出血酸吸入的预防应激性溃疡的预防420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果AbrahamE.CritCareMed2002;30Suppl:S349–350.当前29页，总共51页。酸相关性疾病治疗的进化H2RAs西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁罗沙替丁1980’sPPIs奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑1990’s2000’s埃索美拉唑?????????GeorgeSachs.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2001,Vol.13(suppl.1)当前30页，总共51页。不同抑酸剂胃内酸度控制情况比较ChineseJournalofDigestiveDiseases2001;2;13-16当前31页，总共51页。埃索美拉唑人体内的代谢途径ÄbelöetalDrugMetabDispos.2000,28:966-972.代谢产物砜5-羟基5-O-去甲基27%27%2C193A446%94%

4%3A42C19R-PPIs

2%埃索美拉唑细胞色素P450酶(CYP)细胞色素

P450酶(CYP)埃索美拉唑Clint

明显低于其他PPIsClint

(慢消除)(快消除)当前32页，总共51页。埃索美拉唑比奥美拉唑的个体差异小药理学024681012埃索美拉唑奥美拉唑12例患者分别给予20

mg埃索美拉唑或奥美拉唑后的AUC个体差异14平均AUC（µmolxh/L)

）AUC标准差：埃索美拉唑：1.85奥美拉唑：3.20

P=0.001AnderssonT,WeidolfL.ClinDrugInvest.2008;28(5):263-79当前33页，总共51页。各种PPI

在最大抑酸强度上没有差别

但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度当前34页，总共51页。影响PPI临床疗效的决定因素

抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径

延长单次给药的抑酸持续时间当前35页，总共51页。给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mgbid>40mgqd静滴>静推当前36页，总共51页。耐信®针剂较奥美拉唑针剂抑酸更有效RöhssKetal.IntJClinPharmacolTher2007;45:345–54奥美拉唑静脉输注40mgqd3–4h23–24h4–5.5h24–25.5h胃酸分泌量(mmol/h)05101520基础分泌胃泌素刺激后耐信®静脉输注

40mgqdn=23************P<0.01P<0.001疗效当前37页，总共51页。耐信®针剂抑酸起效更迅速当前38页，总共51页。用药后第1天，耐信®针剂快速起效，

1小时即能达到胃内pH>4012345671234给药后时间（h）中位pH第1天pH=40基线R-PPIiv40mg静脉滴注qd耐信®iv40mg静脉滴注qdn=25Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

当前39页，总共51页。用药后第5天，耐信®针剂仍较R-PPI针剂更快速、有效提高胃内pH值基线R-PPIiv40mg静脉滴注qd耐信®iv40mg静脉滴注qdn=250123456701234pH=4给药后时间（h）中位pH第5天Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

当前40页，总共51页。耐信®针剂抑酸作用更持久当前41页，总共51页。用药后第1天，耐信®针剂胃内pH>4的时间较R-PPI显著延长3小时R-PPIiv40mg静脉滴注qd耐信®iv40mg静脉滴注qdn=25024681012141618202224胃内pH>4的时间（h）8.3H5.3H第1天，24小时P<0.001Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

当前42页，总共51页。用药后第5天，耐信®针剂胃内pH>4的时间较R-PPI显著延长5小时R-PPIiv40mg静脉注射qd耐信®iv40mg静脉注射qdn=25024681012141618202224胃内pH>4的时间（h）13.9H9.0H第5天，24小时P<0.0001Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

当前43页，总共51页。耐信®针剂抑酸能力更强当前44页，总共51页。耐信®针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.0.00.81.03–5.5小时23–25.5小时平均BAO(mmol/小时)奥美拉唑iv40mg静脉滴注qdn=23*P<0.05耐信®iv40mg静脉滴注qd给药后时间**当前45页，总共51页。用药后第5天，耐信®针剂仍较R-PPI针剂更快速、有效提高胃内pH值GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.R-PPIiv40mg静脉滴注qdn=25**P<0.0001耐信®iv40mg静脉滴注qd第5天0-4小时0-24小时0123456平均pH****当前46页，总共51页。耐信®针剂安全性好

一种剂型，两种用法，使用灵活当前47页，总共51页。耐信®针剂的不良反应发生率与口服制剂相似，

安全性良好头痛胃肠恶心腹泻腹痛便秘头晕涨气