第六章+细胞因子2013.04.27

细胞因子(cytohne，CK)是指由免疫细胞(如单核／巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等)合成和分泌的一类高活性多功能蛋白质多肽分子。细胞因子多属小分子多肽或糖蛋白，作为细胞间信号传递分子，主要介导和调节免疫应答及炎症反应，刺激造血功能，并参与组织修复等。第一页，共37页。

第１节细胞因子的种类和来源第二页，共37页。一、细胞因子的种类

按细胞因子作用的靶细胞不同，可分为巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞因子以及其他细胞因子。依据细胞因子的主要生物学活性，将目前结构与功能比较明确、与免疫学密切相关的细胞因子分为4类：①具有抗病毒活性的细胞因子；②具有免疫调节活性的细胞因子；③具有炎症介导活性的细胞因子；④具有造血生长活性的细胞因子。第三页，共37页。根据细胞因子的主要来源不同分为淋巴因子(lymphohne)、单核因子，以及其他细胞产生的细胞因子。（1）淋巴因子（lymphokine)于命名，主要由淋巴细胞产生，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神经白细胞素等。第四页，共37页。根据细胞因子的主要来源不同分为淋巴因子(lymphohne)、单核因子，以及其他细胞产生的细胞因子。（2）单核因子（monokine）：主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF和M-CSF等。（3）其他细胞产生的细胞因子（非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子）：主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如IL-7、IL-11、内皮细胞源性IL-8和IFN-β等。第五页，共37页。把免疫系统分泌的主要在白细胞间起免疫调节作用的蛋白称为白细胞介素(interleuhn，IL)，并根据发现的先后顺序命名为IL-1，IL-2，IL-3等。至今已报道了23种IL，共25种分子。(一)白细胞介素第六页，共37页。干扰素(interferon，IFN)是1957年最早发现的细胞因子，因其能干扰病毒感染而得名。根据来源和理化性质，干扰素可分为I型干扰素和Ⅱ型干扰素，I型干扰素包括IFN-α，IFN-β，IFN-ω，IFN-τ，Ⅱ型干扰素即IFN-γ。IFN-α来源于病毒感染的白细胞，IFN-β由病毒感染的成纤维细胞产生，IFN-ω来自胚胎滋养层，IFN-τ来自反刍动物滋养层；IFN-γ由抗原刺激T细胞产生。IFN-α和IFN-β具有抗病毒作用，IFN-ω和IFN-τ与胎儿保护有关。IFN-γ主要发挥免疫调节功能。(二)干扰素第七页，共37页。肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)是在1975年从免疫动物血清中发现的分子，因能引起肿瘤坏死而得名。分为TNF-α和TNF-β，前者主要由活化的单核-巨噬细胞产生，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也可分泌TNF-α。TNF-β主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素(1ymphotoxin，LT)。TNF的最主要功能是参与机体防御反应，是重要的促炎症因子和免疫调节分子。它与败血症休克、发热、多器官功能衰竭、恶病质等严重病理过程有关，而抗肿瘤作用仅是它的功能的一部分。(三)肿瘤坏死因子第八页，共37页。集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)是一组促进造血细胞，尤其是造血干细胞增殖、分化和成熟的因子。早在1966年就发现单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素(EPO)等。近年来发现干细胞生成因子(stemcellfactor，SCF)、血小板生成素(TPO)以及多能集落刺激因子(multi-CSF,IL-3)。(四)集落刺激因子G-CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一。第九页，共37页。生长因子(growthfactor)是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、神经生长因子(NGF)等。(五)生长因子第十页，共37页。趋化性细胞因子简称为趋化因子(chemokine)，是一类对不同靶细胞具有趋化作用的细胞因子，是一个蛋白质家族。自1986年发现重要的白细胞趋化因子IL-8以来，目前已发现有19个成员。(六)趋化性细胞因子第十一页，共37页。二、细胞因子的来源动物机体产生细胞因子的细胞种类很多，但可以分为两类：一类是激活的免疫细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞、粒细胞和肥大细胞等；另一类为基质细胞，如骨髓和胸腺基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、小胶质细胞。第十二页，共37页。第2节细胞因子的共同特性第十三页，共37页。

细胞因子均为低相对分子质量的分泌型蛋白，绝大多数为糖蛋白，一般分子质量为5～60ku，其成熟分泌型分子所含氨基酸多在200个以内。大多数细胞因子的氨基酸序列无明显同源性。多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL-5，IL-12，M-CSF，TGF-β，TNF呈三聚体。一、理化特性第十四页，共37页。二、分泌特点(一)多细胞来源：一种细胞因子可由不同类型细胞产生，如IL-1可由单核／巨噬细胞、内皮细胞、B细胞、成纤维细胞、表皮细胞等产生；而一种细胞也可产生多种细胞因子，如活化的T细胞可产生IL-2至IL-6，IL-9，IL-10，IL-13，IFN-α，TGF-β，GM-CSF等。

第十五页，共37页。二、分泌特点(二)短暂的自限性分泌：细胞因子一般无前体状态的贮存。当细胞因子产生细胞受刺激后，启动细胞因子基因转录。这一过程通常十分短暂，而且细胞因子的mRNA极易降解，故细胞因子的合成具有自限性。

第十六页，共37页。二、分泌特点(三)自分泌与旁分泌特点：多数细胞因子以自分泌、旁分泌形式发挥效应，即主要作用于产生细胞本身和(或)邻近细胞，即在局部发挥效应。少数细胞因子(如IL-1，IL-6，TNF-α等)在一定条件下，也可以内分泌形式作用于远端靶细胞，介导全身性反应。第十七页，共37页。第十八页，共37页。三、生物学作用特性(一)具有激素样活性作用产量非常低-极高的生物学活性。在极微量水平(pmol／L)即可发挥明显的生物学效应。

(二)细胞因子通过细胞因子受体发挥效应细胞因子必须与靶细胞表面特异性受体结合才能发挥其生物学效应。以非特异性方式发挥生物学作用，不受MHC的限制。

(三)生物学作用的多效性一种细胞因子可以作用于不同的靶细胞，表现不同的生物学效应。细胞因子可介导和调节免疫应答、炎症反应，也可作为生长因子，促进靶细胞增生和分化、并刺激造血和促进组织修复等。

(四)生物学作用的冗余性两种或多种细胞因子可介导相似的生物学活性，可作用于同一种靶细胞。

(五)生物学作用的协同性细胞因子之间可发挥协同作用。

(六)生物学作用的拮抗性一种细胞因子的效应可抑制或抵消其他细胞因子的效应。第十九页，共37页。四、细胞因-T-的网络性细胞因子的产生、生物学作用、受体表达、相互调节等均具有网络特点，具体表现在以下方面。

(一)细胞因子间可相互诱生：由此形成一种级联反应，表现正向或负向调节效应。

(二)细胞因子受体表达的调节:多数细胞因子对自身受体的表达呈负调节，对其他细胞因子受体表达呈正调节。(三)细胞因子间生物学活性的相互影响:某些细胞因子对特定生物学效应显示协同作用，如IL-1，IL-2，IL-4，IL-6，TNF等协同促进活化的B细胞增殖；低浓度IFN-γ或TNF单独应用不能激活巨噬细胞，联合使用有显著的激活作用。第二十页，共37页。第3节细胞因子的主要生物学活性第二十一页，共37页。一、参与免疫应答与免疫调节T细胞经活化后分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10等细胞因子，分别作用于TH、TC、BL。

第二十二页，共37页。第二十三页，共37页。第二十四页，共37页。第二十五页，共37页。第二十六页，共37页。第二十七页，共37页。二、刺激造血功能第二十八页，共37页。三、细胞因子与神经-内分泌-免疫网络

神经-内分泌-免疫网络是体内重要的调节机制。在该网络中，细胞因子作为免疫细胞的递质，与激素、神经肽、神经递质共同构成细胞间信号分子系统。细胞因子对神经和内分泌可产生影响。IL-1，IL-6，TNF等可促进星形细胞有丝分裂；有的细胞因子可参与神经元的分化、存活和再生，刺激神经胶质细胞的移行；上述细胞因子共同参与中枢神经系统的正常发育和损伤修复；IL-1，TNF，IFN-γ等可诱导下丘脑合成和释放促皮质释放因子，诱导机体释放ACTH，进而促进皮质激素的释放等。反之，神经—内分泌系统对细胞因子的产生也有影响作用。第二十九页，共37页。四、细胞因子的作用特点1发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC限制性2通过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强3发挥效应的多效性4发挥效应的重叠性5发挥效应的拮抗性、协同性、增强性和网络性5具有双重作用：（1）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤（2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤第三十页，共37页。肥大细胞胸腺细胞BIL-4

多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖第三十一页，共37页。IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B细胞IL-4IFN-g拮抗性antagonism重叠性redundancy协同性synergy均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IFN-g阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB第三十二页，共37页。第4节细胞因子的应用大多数细胞因子是免疫应答的产物，在动物和人体内可发挥免疫学效应，最终通过上调免疫细胞对抗原物质的免疫应答，介导炎症反应而清除抗原物质。抗原刺激和病原微生物感染均可诱导体内产生细胞因子，因此细胞因子与疾病的发生、发展有着密切的关系，它们可参与疾病的发生、发展。另一方面，体内细胞因子生成过多，可引起一些病理性反应。因此，细胞因子在疾病的诊断、治疗、预防等方面有着广泛的应用。细胞因子在临床治疗中的应用逐年增多，特别是在对自身免疫病、免疫缺陷病、病毒性疾病及恶性肿瘤等疾病的治疗方面，发挥了独特的作用，取得较明显的效果。第三十三页，共37页。一、用于疾病的诊断细胞因子可以导致和／或促进某些疾病的发生，它们可参与某些自身免疫性疾病，参与移植排斥反应的发生，病原微生物感染可诱导某些细胞因子过量产生，高浓度细胞因子可加剧感染症状，因此临床上通过检测一些细胞因子可以对疾病进诊断。第三十四页，共37页。二、用于疾病的治疗利用细胞因子抗御和治疗中的作用，阻断细胞因子导致和／或促进疾病发生、发展的病理作用。在临床上，可采用细胞因子疗法(cytokinetherapy)，即通过细胞因子补充或添加使体内细胞因子水平增加，充分发挥细胞因子的生物学作用，达到治疗疾病的目的。在医学临床上已有多种重组细胞因子(如IFN，IL-2，CSF)得到广泛应用。可应用细胞因子阻断／拮抗疗法，即通过抑制细胞因子的产生，阻断细胞因子与其相应受体的识别结合及信号传导过程，适用于自身免疫病、移植排斥反应、感染性休克等疾病的治疗。第三十五