第十六章化痰止咳平喘类方药

本章的学习重点化痰止咳平喘药的基本药理作用、作用机制苦杏仁的药理作用，及其现代应用。小青龙汤、二陈汤的药理作用，及其现代应用第一页，共54页。本章的学习要求1．了解中医痰证的现代认识。2．掌握化痰止咳平喘药的基本药理作用。3．掌握苦杏仁、小青龙汤、二陈汤的祛痰、镇咳、平喘作用、作用机制和相关的现代应用；熟悉苦杏仁、小青龙汤、二陈汤的其他药理作用。4．了解苦杏仁、小青龙汤的体内过程与不良反应。第二页，共54页。第一节概述第三页，共54页。化痰、止咳、平喘药：指具有祛痰、化痰、缓解或制止咳嗽、喘息为主要作用，临床用于治疗痰多咳嗽、痰饮喘息以及与痰饮有关的瘰疬瘿瘤等证的药物。第四页，共54页。中医对痰的认识

有形之痰咳吐可见，通常指呼吸道咳出的痰，多见于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张等肺部疾患。

无形之痰从症测知，通常指停积于脏腑经络之间各种各样的痰证第五页，共54页。一般咳嗽有痰者为多，痰多又易引起咳喘，因此痰、咳、喘三者关系密切，互为因果。现代药理研究证明，祛痰药多能止咳，而止咳、平喘药又多兼有化痰作用。所以，它们的功效与相应的选择性药理作用相似，难以明确区分。第六页，共54页。主要药理作用

1．祛痰2．止咳3．平喘4．其他作用第七页，共54页。1．祛痰动物实验证实，桔梗等的煎剂或流浸膏口服均有祛痰作用，都能增加呼吸道的分泌量，一般在给药1h后作用达到高峰。祛痰作用多与其所含皂苷有关第八页，共54页。杜鹃素祛痰作用与皂苷不同，其机制与以下环节有关:①促进气管黏液—纤毛运动，增强呼吸道清除异物的功能；②溶解黏痰,使呼吸道分泌物中酸性黏多糖纤维中的二硫键（－S－S－）断裂，同时降低唾液酸的含量，使痰液黏稠度下降，易于咳出。第九页，共54页。2．止咳动物实验，苦杏仁、半夏、桔梗、款冬花、贝母、百部、满山红、紫菀等均有程度不等的镇咳作用。苦杏仁、半夏、百部等的镇咳作用主要在中枢神经系统，但作用稍弱。第十页，共54页。3．平喘实验证实，苦杏仁、浙贝母、桔梗、蔊菜、款冬花、枇杷叶等有一定的平喘作用。中药的平喘作用机制是多方面的本类药物除直接抑制支气管痉挛可以缓解哮喘症状外，还可改善哮喘病人的换气功能。第十一页，共54页。4．其他作用中医的“痰证”除呼吸系统外，一些心血管系统、消化系统、内分泌系统、神经精神系统疾病以及部分肿瘤的病因病机也与“痰浊”有关。但从目前的中药药理研究来看，只有极少数化痰药能对“痰证”的治疗学机制有所涉及第十二页，共54页。第二节常用药物

第十三页，共54页。苦杏仁第十四页，共54页。性味归经主治苦杏仁味苦，性微温，有小毒。归肺、大肠经。具有止咳平喘，润肠通便之功效。主治咳嗽气喘，胸满痰多，血虚津枯，肠燥便秘等。第十五页，共54页。药理作用

1．祛痰、镇咳、平喘2．增强免疫3．抗肿瘤4.抗炎、镇痛5．保肝6．其他作用第十六页，共54页。1．祛痰、镇咳、平喘苦杏仁给小鼠灌胃,有明显的祛痰作用。实验证实苦杏仁能促进肺表面活性物质(PS)的合成，因而有利于肺的呼吸功能。苦杏仁适用于各种呼吸窘迫症。为服用小量杏仁，其所含苦杏仁苷在体内缓慢分解，逐渐产生微量氢氰酸，抑制呼吸中枢，而达到镇咳、平喘作用第十七页，共54页。2．增强免疫苦杏仁苷给小鼠灌胃，能提高小鼠腹腔巨噬细胞对鸡红细胞吞噬的百分率及吞噬指数，其作用无论对安静、饥饿及冷冻状态下的小鼠均有增强作用。对小鼠肝库普弗细胞吞噬功能有非常明显的促进作用第十八页，共54页。3．抗肿瘤20世纪50年代，苦杏仁苷在美国、墨西哥等国家广泛流传治疗癌症，声称有奇效，商品名为维生素B17。最近美国研究机构提供了大量调查或试验资料，认为苦杏仁苷对癌症无治疗价值，并指出应停止生产和应用。第十九页，共54页。但在美国等一些国家仍在流传药用，并提出一些新的理论和试验依据，如认为癌细胞无氧酵解占优势，最终产物为乳酸，偏酸性环境有利于提高β-葡萄糖苷酶的活性，促使苦杏仁苷在癌细胞中分解出更多的氢氰酸和苯甲醛，而产生对癌细胞的选择性杀伤作用。第二十页，共54页。4.抗炎、镇痛苦杏仁的胃蛋白酶水解产物对大鼠棉球肉芽肿炎症有抑制作用，但不抑制角叉菜胶引起的大鼠急性足肿胀及佐剂所致大鼠关节炎的Ⅰ期和Ⅱ期损伤的发展；并抑制结缔组织的增殖，水溶性部分没有上述活性。第二十一页，共54页。5．保肝苦杏仁水溶性部分的胃蛋白酶水解产物能降低四氯化碳处理的大鼠AST、ALT水平和羟脯氨酸含量的升高及肝结缔组织的增生但不能抑制D-半乳糖胺引起的AST、ALT水平升高。苦杏仁苷皮下注射，对小鼠肝细胞增生有明显的促进作用第二十二页，共54页。6．其他作用对高血糖小鼠预先腹腔注射苦杏仁苷，有明显的特异性降血糖作用，并与苦杏仁苷血药浓度呈依赖关系。苦杏仁苷有抗突变作用。苦杏仁分解产生的苯甲醛可抑制胃蛋白酶的活性。苦杏仁油尚有驱虫、杀菌作用。

第二十三页，共54页。体内过程

杏仁苷在人及兔体内的药动学过程均符合二室开放模型。药物在体内消除较快，较少引起蓄积,药物除分布于血液及血流量较丰富的器官和组织外，还有相当部分分布于肌肉组织。肾小球滤过是苦杏仁苷的主要排泄方式，主要以原形从尿中排泄。苦杏仁苷口服给药，生物利用度很小，并易引起中毒。第二十四页，共54页。现代应用

1．咳嗽、支气管炎2．支气管扩张、肺结核咳血3．癌症4.润肠通便第二十五页，共54页。不良反应

误服过量杏仁(儿童10～20粒，成人40～60粒)，会引起组织窒息导致中毒，中毒症状表现为眩晕、头痛、呕吐、呼吸急促、心悸、发绀、血压下降、昏迷、惊厥等，抢救不当可致死亡。第二十六页，共54页。中毒机制主要是杏仁中所含的苦杏仁苷在体内分解产生氢氰酸，后者与细胞线粒内的细胞色素氧化酶三价铁起反应，抑制酶的活性，而引起组织细胞呼吸抑制，导致死亡。第二十七页，共54页。中毒急救除常规处置和对症治疗外，主要用亚硝酸钠和硫代硫酸钠解救。先静脉注射亚硝酸钠(3％)10ml，使血红蛋白形成变性血红蛋白第二十八页，共54页。苦杏仁苷的毒性与给药途径密切相关。小鼠静脉注射的LD50为25g/kg，而灌胃的LD50则为887mg/kg。大鼠静脉注射的LD50为25g/kg，腹腔注射LD50为8g/kg，而灌胃给药LD50则为0.6g/kg。小鼠、兔、犬不论静脉注射还是肌肉注射MTD均为3g/kg，而灌胃给药，则均为0.075g/kg。第二十九页，共54页。一般成人口服苦杏仁55枚约60g，含苦杏仁苷约1.8g可致死，而成人静脉注射剂量可达5g。又如给10只小鼠灌服苦杏仁苷300mg/kg，10只小鼠死亡6只，若先灌胃给新霉素以杀死肠道细菌后，再给同剂量苦杏仁苷，则10只小鼠全部存活第三十页，共54页。第三节常用复方第三十一页，共54页。药理作用

1．平喘2．抗过敏3．止咳4．增强免疫5．解热6．抗癌第三十二页，共54页。1．平喘小青龙汤水煎液豚鼠灌胃，对乙酰胆碱和组胺混合液喷雾所致哮喘有明显保护作用；用卵蛋白致敏造成大鼠哮喘模型，在激发哮喘后大鼠气道阻力显著增大，肺动态顺应性明显降低，血嗜酸细胞数显著增多。第三十三页，共54页。小青龙汤对外周小气道的病理改变有显著的改善作用小青龙汤醇提液以及小青龙汤的含药血清，对豚鼠离体气管平滑肌均有松弛作用，并能拮抗组胺、乙酰胆碱对气管平滑肌的致痉作用第三十四页，共54页。拆方研究：小青龙汤的平喘作用不单靠麻黄、半夏五味子在平喘中起重要作用第三十五页，共54页。析因研究麻黄具有非常显著的松弛支气管平滑肌、增加肺灌流量的作用；五味子、白芍也有显著的作用；细辛、半夏作用不显著；而桂枝、甘草的作用相反。有四味中药对组胺造成的支气管平滑肌痉挛有松弛作用，其中细辛的作用非常显著，五味子、半夏、干姜作用不显著，而桂枝的作用相反。第三十六页，共54页。平喘机制

小青龙汤松弛气管的作用机制，初步认为与组胺受体和胆碱能受体无关

具体于下列环节有关①稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒②上调哮喘大鼠肺组织肾上腺糖皮质激素受体(GCR)、β肾上腺素受体(β-AR)，提高cAMP浓度和血浆皮质酮（B)水平③调节免疫平衡，减轻气道炎症，降低气道高反应性。第三十七页，共54页。2．抗过敏小青龙汤能抑制卵白蛋白（OVA），人免疫球蛋白G（HIgG）及人分泌型免疫球蛋白A（HSIgA）刺激的嗜酸细胞脱颗粒反应；对小鼠迟发性过敏反应所引起的皮肤肿胀有明显抑制作用。小青龙汤的抗过敏作用机制主要是抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺。第三十八页，共54页。3．止咳小青龙汤煎剂能显著延长二氧化硫和浓氨水刺激法引咳小鼠的咳嗽潜伏期，表明有明显的止咳作用。第三十九页，共54页。4．增强免疫小青龙汤在体给药对小鼠腹腔巨噬细胞功能有增强作用，并与剂量相关。在上述剂量给药后采血制备的含药血清，体外实验对小鼠腹腔巨噬细胞功能的增强作用更明显。第四十页，共54页。5．解热小青龙汤口服液对兔耳静脉注射大肠杆菌内毒素所引起的发热，有较强的降温作用，其作用约维持6h。小青龙汤加生石膏、地龙，降温作用增强。第四十一页，共54页。6．抗癌小青龙汤对促癌剂诱发出现的EB病毒早期抗原(EBV-EA)有抑制作用。拆方研究表明，麻黄、甘草在抑制EB病毒活化中起重要作用。对细胞周期的分析表明，小青龙汤提取液呈浓度依赖性S期蓄积作用。小鼠皮肤、肺、肝二阶段致癌抑制试验显示，小青龙汤能显著抑制致癌的发生率。第四十二页，共54页。体内过程

豚鼠服用小青龙汤后，取血制成的含药血清，对组胺引起的离体豚鼠气管平滑肌收缩的松弛作用，在2h左右达高峰第四十三页，共54页。现代应用

1．支气管哮喘2．支气管炎3．肺炎4．肺源性心脏病5．过敏性鼻炎6．其他第四十四页，共54页。不良反应

1．过敏反应有患者在服用小青龙汤（加熟附片）后2h，出现全身风团样皮疹，瘙痒难忍。用小青龙汤治疗过敏性鼻炎时，出现有消化道症状和皮肤瘙痒感等副作用。第四十五页，共54页。2．喉痛、虚汗、口鼻发热、耳鸣等有些虚火上炎的病人服后会有喉痛、虚汗、口鼻发热、耳鸣反应、大便秘结等，甚至出现心跳加快、血压升高，严重可致眩晕和咳痰带血。第四十六页，共54页。小青龙汤分煎或合煎给小鼠灌胃，最大耐受量分别为191.6g生药/kg和207.6g生药/kg，相当于人用量的160和173倍，未见明显毒副作用。第四十七页，共54页。二陈汤第四十八页，共54页。药理作用

1．祛痰2．镇咳3．降血脂4．抗衰老第四十九页，共54页。1．祛痰二陈汤粗粉与二陈汤提取物灌胃给药，均能明显增加小鼠气管酚红的分泌量。二陈汤提取物与二陈汤粗粉相比，在剂量(含生药量)近似的情况下，二陈汤提取物的祛痰作用较二陈汤粗粉明显增强。第五十页，共54页。2．镇咳二陈汤粗粉与二陈汤提取物灌胃给药，能抑制氨水诱发的小鼠咳嗽次数，说明二陈汤具有较强的镇咳作用。第五十一页，共54页。3．降血脂实验性高脂大鼠胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低