肝癌三维适形放射治疗

肝癌的发病情况原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均居恶性肿瘤的前三位。特别在华东地区，以上海为例：2003年肝癌的发病率男性为37.05/10万；女性为14/10万，分别居男性和女性恶性肿瘤发病率的第3位和第6位。肝癌治疗效果差，是严重危害人类健康的主要恶性肿瘤。第一页，共38页。原发性肝癌的临床分期

对于肝细胞癌的分期，在美国肝病研究学会(AASLD)、美国外科学院(ACS)和NCCN指南中并不统一。

NCCN采用的TNM分期方式在国际上最为规范，但被认可程度却较低，原因在于：①对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前（特别是手术前）难以准确判断；②治疗HCC非常强调肝功能代偿，而TNM分期并没有说明患者肝功能状况；③各版TNM分期的变化较大，难以比较和评价。

AASLD采用的是巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前全球范围比较公认而广泛采用。第二页，共38页。Child-Pugh分级

评价肝功能状态

评分

123

胆红素（mg/dl)＜22-3＞3

白蛋白（g/dl)

＞3.52.8-3.5＜2.8

凝血酶原时间1-34-6＞6

腹水无轻度中量

脑病无1-23-4

A级5-6

B级7-9

C级10-15第三页，共38页。肝癌治疗的基本现状(一)

仍首选手术治疗

对早期小肝癌5年生存率可达60-80%以上

但对局部晚期大肝癌5年生存率仅30%左右仅仅20%-25%患者可以手术切除！

第四页，共38页。非手术治疗疗效均不够理想

肝动脉化疗加栓塞治疗(TACE)医科院肿瘤医院资料病理完全缓解率仅9.9%

瘤内无水酒精注射射频消融超声聚焦刀(局部高温热疗)氩氦刀(冷冻治疗)

均对小病灶疗效较好，但未能解决肝内微小转移问题化学治疗分子靶向药物（Sorafenib中位生存期仅延长2.8月）生物免疫治疗(干扰素)放射治疗肝癌治疗的基本现状(二)第五页，共38页。原发性肝癌放射治疗的临床价值

国际上一些著名的放射肿瘤学教科书上都没有肝癌放疗的章节，传统放疗对原发性肝癌几乎没有地位。我国于20世纪60年代曾尝试肝癌大面积的放疗，半肝甚至全肝放疗，70年代曾采用移动条照射技术对肝癌进行大面积或全肝的放疗，但疗效实在太差，仅1983年我国第1版《肿瘤放射治疗学》曾有过肝癌放疗的章节。近10年来随着三维适形放射治疗技术的不断完善与进步，特别是介入与放疗的结合,以及放射生物学证实肝细胞癌属于放射敏感的肿瘤，使得放疗在肝癌治疗中的地位被再次提出。目前国内外已再次尝试应用三维适形放射治疗于肝癌，且取得了令人振奋的疗效，肝癌的放疗已成为研究热点。

第六页，共38页。

传统放疗技术治疗肝癌疗效差的主要原因1、对肝癌病灶以及周围正常组织和器官，如胃、十二指肠、肾等无法精确定位，造成因正常组织耐受剂量的限制，肿瘤剂量难以提高。

2、对放射剂量的计算不精确，特别是对受到照射的正常肝放射剂量。

3、对肝脏的放射耐受性没有充分了解，以致对肝癌的放疗剂量不敢提高。第七页，共38页。

肝细胞癌是放射敏感的肿瘤！！!

1、实验研究：肝细胞癌的α/β比值为11.2放射敏感性相当于低分化鳞癌[1]

2、临床研究：放疗剂量50-60Gy,有效率76%[2]

淋巴结转移54Gy,有效率90%60Gy,基本达CR[3]

[1]ZengZCJournalofPracticalOncology,2007,22(5):380[2]ZengZCCancer2004，10：307-316[3]ZengZCIntJRadiationOncolBoilPhys2005,63:1067

第八页，共38页。

肝细胞癌与低分化鳞癌放射敏感性的差别低分化鳞癌经过6-7周的放疗后肿瘤大部分会缩小,而肝细胞癌需要放疗后2-3月才明显缩小或消失。

原因：肝细胞癌受照射后会明显出现G2期阻滞，即细胞不进入分裂周期，肿瘤细胞也不会因分裂导致分裂性死亡。

张树民等实用肿瘤杂志2007,22:223-27第九页，共38页。肝癌放射治疗技术的发展1、全肝、半肝、局部扩大野常规照射

Stevens等报道全肝常规分割照射40Gy以上，75%发生显著放射性肝损伤。一般认为全肝常规照射耐受量为30Gy,因此仅仅全肝照射是难以控制肿瘤的。半肝照射、局部大野常规照射也难以进一步提高肿瘤剂量,因此早年常规放疗肝癌的地位很差。

第十页，共38页。肝癌放射治疗技术的发展

2、全肝移动条照射技术移动条照射技术开始应用于卵巢癌全腹腔照射，最后推广到全肺和全肝照射。全肝移动条照射虽然可以提高正常肝脏的放射耐受量，但疗程过长，在操作方面易造成差错，且也难以达到控制肿瘤的目的。尤其是近年来对肝脏放射耐受性的再认识，认为肝细胞具有很强的再生能力，在设计照射野时一定要保留一部分正常肝脏不受照射。因此目前绝大多数学者都不再主张应用这种技术。第十一页，共38页。肝癌放射治疗技术的发展

3、三维适形放射治疗（3D-CRT）调强适形放射治疗（IMRT）影像引导放射治疗(IGRT)立体定向放射治疗(SRT)（包括伽玛刀）第十二页，共38页。近10年三维适形放射治疗原发性肝癌的疗效

作者例数放疗剂量生存率Robertson

22常规分割48-72Gy4年20%Park

158常规分割25-59Gy2年19.9%ZengZC54常规分割50Gy(+TACE)3年24%Park59每次3Gy，总量30-55Gy3年14.5%梁世雄128每次4-6Gy，每周3次3年28%

总量54Gy（1/3+TACE）第十三页，共38页。肝癌三维适形放射治疗的探讨1、肝癌放射治疗的指证①肿瘤局限，病灶≤5cm，因内科疾病不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除，或拒绝手术。要求一般情况好，如KPS>70分。②手术后有残留病灶者。③需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生一些并发症，如胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓，对胆管梗阻的患者可以先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗。④远处转移灶的治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移，放疗可减轻患者的症状，改善生活质量。

2009年<<中国原发性肝癌规范化治疗共识>>第十四页，共38页。肝癌放射治疗的指证？？

尽管目前原发性肝癌放疗的临床报道其循证医学证据的级别不高，但是对局部晚期肿瘤其他的非手术治疗手段也未能显示很高的循证医学证据。因此应充分考虑放射治疗可能带来的好处，尽管放疗仍是起姑息治疗作用，但有什么方法能起根治效果？为此，我们很难得出原发性肝癌放疗的适应证，但我们很容易了解肝癌放疗的禁忌证，即肝功能为Child-PughC的患者，不宜接受放疗。只要不是禁忌证，就应该考虑包括放疗在内的综合治疗。

ZengZCChineseClinicalOncology2008，13（2）：97-103

第十五页，共38页。肝癌三维适形放射治疗的探讨2、靶区的确定和勾画原则主要根据CT、MRI、DSA等确定肿瘤的范围（GTV），PET-CT对原发性肝癌的诊断价值是有限的。

第十六页，共38页。肝癌靶区的确定和勾画原则为了提高肝癌大体肿瘤范围(GTV)勾画的准确性，建议CT采用动脉相，因为肝癌绝大多数属于动脉供血；但是在确定静脉癌栓时，必须采用静脉相，动脉相可作为参考，因为有些癌栓也有动脉血供。在MRI上勾画时，建议肝内病灶用T2相；同时建议使用CT和MRI图像的融合技术，以提高GTV勾画的精确性。结合TACE后的碘油沉积可用以确定肿瘤靶区。第十七页，共38页。肝癌靶区的确定和勾画原则从GTV到CTV应外扩多少范围？

WangMH等研究认为肿瘤边界外扩4mm，即能100%包括外侵范围。肿瘤直径≤5cm，或甲胎蛋白＜400ug/L的患者，只要外扩2mm就能包括95%的亚临床灶。

WangMHetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2009,28[Epubaheadofprint]

第十八页，共38页。肝癌靶区的确定和勾画原则从GTV到CTV应外扩多少范围？WangWH等最近研究显示肝癌微小浸润范围除与AFP水平有关外，和肿瘤细胞分级也有关。肝癌细胞分级Graed1，2，3的肝癌微小浸润范围分别不超过0.2mm,4.5mm,8mm。

结论：所有原发性肝癌微小浸润范围≤8mm

WangWHeta.RadiationOncology2010,5:37第十九页，共38页。肝癌靶区的确定和勾画原则在实际工作中，确定肝癌的GTV时要留有充分的余地，因为许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不很清楚。临床靶体积(CTV)为GTV外放4-5mm；计划靶体积(PTV)在CTV的基础上再外扩5～10mm(有学者主张前后左右外放5mm,头尾外放10mm。可根据不同医院的情况决定)。所以，从GTV到PTV，要外放10—15mm。（在使用ABC装置条件下PTV为CTV外放6mm）。第二十页，共38页。肝癌三维适形放射治疗的探讨3、照射野的设计问题

3D-CRT的劣势：正常组织低剂量体积增加很多临床研究证实：常规分割适形放疗，其放射性肝炎的发生率和死亡率分别是13%和4%，而常规分割普通的非适形放疗，其放射性肝炎的发生率和死亡率均为0%ZengZCetal

ChineseClinicalOncology2008，13（2）：97-103第二十一页，共38页。照射野的设计问题

要充分利用肝细胞具有很强的再生能力，在设计照射野和优化治疗计划时一定要保留一部分正常肝脏不受照射，而不必刻意追求靶区内剂量分布均匀。第二十二页，共38页。肝癌三维适形放射治疗的探讨

4、分割剂量问题已有的临床经验表明:大分割照射，如每次5Gy左右，每日1次，每周照射3次，总剂量50Gy左右，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2Gy／次，每日1次，每周照射5次，总剂量50-62Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制。如果采用4～8Gy／Fx的低分割适形放疗，一旦发生放射性肝损伤，7O%以上的患者在短期内死于肝衰竭。究竟哪种分割方法更好，还需进一步的临床研究来证明。第二十三页，共38页。

分割剂量问题

肝细胞癌的α/β比值大于11Gy，而正常肝细胞α/β比值为1-2Gy。从放射生物学方面考虑，低分割放疗对正常肝组织的损伤要高于对肿瘤的杀伤。因此多数学者不主张对大的肝细胞癌或肝硬化比较严重的患者进行低分割大剂量放疗。但对小肝癌和正常肝组织多或不伴有肝硬化的患者，以立体定向为基础的低分割较大剂量的放疗已有许多报道是安全有效的。

ZengZCetalChineseClinicalOncology2008，13（2）：97

第二十四页，共38页。肝癌三维适形放射治疗的探讨

5、放疗并发症

放疗期间：急性放射性肝损伤，表现为肝功能损害，一般经对症治疗或中止放疗一段时间都能恢复，多数病人能继续放疗。放疗后期：最严重的是放射诱导的肝病（RILD）

第二十五页，共38页。放射诱导的肝病（RILD）一般发生在放疗后1—4月。诊断标准：（1）典型RILD迅速出现非癌性腹腔积液，肝脏肿大，碱性磷酸酶上升达正常值2倍以上。（2）非典型RILD

转氨酶上升达正常值5倍以上，伴或不伴腹腔积液、肝肿大

RILD的诊断必须要排除肝癌本身导致的上述症状和体征

第二十六页，共38页。放射诱导的肝病（RILD）RILD一旦发生，80%以上在短期内死亡无有效治疗方法预防其发生是肝癌放疗首要考虑的问题RILD危险因素:正常肝受到大体积照射门静脉有癌栓

放疗期间曾发生急性肝损害

肝硬化严重程度(最重要因素)第二十七页，共38页。放射诱导的肝病（RILD）预防措施

(1)Child-PughC的患者应是放疗的反指证（2）在设计治疗计划时应把正常肝的放射剂量限制在安全范围内（3）对有门静脉癌栓的病人，放射剂量应更低（4）当病人发生急性放射性肝损伤后，特别是RTOGⅡ级以上肝损伤的病人，应降低放射总剂量或考虑终止放疗第二十八页，共38页。肝癌三维适形放射治疗的探讨

6、正常肝脏的放射耐受性

理论上肝细胞处于G0期，对射线不应敏感;其α/β比值只有1-2Gy，属于晚反应组织。实际上正常肝脏对放射线非常敏感，并被认为是一个并联器官，其放射损伤与受照射的正常肝的体积呈正相关。

经典的正常肝组织放射耐受量（TD5/5）：全肝照射30Gy；2/3肝受照射45Gy；1/3肝受照射55Gy第二十九页，共38页。

正常肝脏的放射耐受性上述肝放射耐受剂量来自北美国家对转移性肝癌放疗的经验，对我国原发性肝癌并不完全适用!

我国原发性肝癌大部分都发生在乙型肝炎肝硬化的基础上(而国外以丙肝为主)，病理学检查85%都伴有不同程度的肝硬化。

肝硬化是决定肝放射耐受性的一个关键因素!!转移性肝癌相对来说肝的放射耐受性较好。

第三十页，共38页。正常肝脏的放射耐受性要根据肝硬化的严重程度分为Child-PughA和B对Child-PughA的病人，肝脏的放射耐受剂量是：（1）全肝平均剂量不能超过23Gy

（2）安全的剂量体积直方图：V586%；V1068%；

V1559%；V2049%；V2535%；V3028%；

V3525%；V4020%对Child-PughB的病人,全肝平均剂量不能超过6Gy

第三十一页，共38页。肝癌三维适形放射治疗的探讨7、主动呼吸控制技术（activebreathingcontrol，ABC)

使患者处于深吸气后屏气状态以减少肝脏肿瘤的运动时实施放疗。一开始应用于肺癌。赵建东等报道应用该技术于肝癌，可使正常肝脏的V23从自由呼吸状态下的45%下降到30%，放射性肝损伤的发生率从2.5%下降到1%。

ZhaoJDetalRadiotherOncol2008,87:439-444第三十二页，共38页。肝癌三维适形放射治疗的探讨8、联合TACE可能会增加肝癌放疗的疗效（4R）（1）减少（Reduction）肿瘤负荷，从而减少放疗剂量。（2）治疗和发现（Revelation）肝内小病灶，从而使放疗局限在肝内大的肿瘤，减少正常肝组织受量。（3）碘油沉积有利于在模拟机下定位和验证（Re-verification）。（4）TACE后肿瘤缩小，乏氧细胞再氧合（Re-oxygenation)，可以使肿瘤细胞对射线更敏感。一般要求TACE后间隔1个月再实施放疗较为安全对局限性肝癌，3年生存率可达25-30%第三十三页，共38页。肝癌三维适形放射治疗的探讨9、伴有门静脉癌栓的肝细胞癌的放疗

ZengZC等报道121例伴有门静脉癌栓的肝细胞癌经放疗后完全缓解率28.9%，部分缓解率24%，稳定38.8%，中位生存期8.9月，1年生存率34.4%；而对照组中位生存期仅4个月，1年生存率仅11.4%

ZengZCetalIntJRadiatOncolBiolPhys

2005,61(2):432-443

ZengZCetalCencerSCI2008,99(12):2510-2517