肝脏疾病与肾损害

概述肝病肾损害包括：①病毒性肝炎(乙肝)相关性肾炎②肝硬化性肾损害③肝肾综合征第一页，共79页。乙肝病毒相关性肾炎第二页，共79页。是否为独立疾病普通人群MN儿童美国和欧州0.1~1.0%20~64%亚州和非州2~20%80~100%KidneyInt1990,37:663流行病学：膜性肾病血HBsAg阳性率明显↑↑膜性肾病儿童血清HBsAg检出率第三页，共79页。不同类型“原发性”肾炎HBsAg血症的发生率类型总例数阳性例数阳性率(%)MCD34617.6FGN38615.6EnPGN59610.2MsPGN229156.6IgMN9088.9IgAN329267.9MPGN972020.6MN732737.0FSGS79911.4合计102812312.0第四页，共79页。HBsAg阳性人群易患膜性肾病临床观察动物实验HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有HBsAg沉积第五页，共79页。123例血HBsAg(+)患者伴发肾小球疾病的类型7.322.016.321.16.54.9百分比(%)9272026815666例数FSGSMNMPGNIgANIgMNMsPGNEnPGNFGNMCD第六页，共79页。171例牙买加肾综儿童HBsAg检出率及病理分布总例数HBsAg阳性数阳性率或病理分布比例171106%MN880%MCD110%MsPGN110%AanTropPediatr2002,22(3):261-6第七页，共79页。第八页，共79页。HBsAg阳性人群易患膜性肾病临床观察动物实验HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有HBVAg沉积第九页，共79页。1989年北京座谈会：共识：乙型肝炎病毒相关肾炎，强调了病毒对肾炎所致病作用。第十页，共79页。发病机理：HBV抗原与抗体形成免疫复合物：循环免疫复合物→系膜区和/或GBM内皮下沉积→增生性炎症原位免疫复合物形成→上皮下→膜性肾病第十一页，共79页。上皮下免疫复合物形成方式循环中HBeAg上皮下原位结合循环中HBeAb上皮下再结合HBeAgHBV直接感染小球脏层上皮细胞,并表达HBeAg循环中HBeAg-HBeAb复合物上皮下循环IC滞留原位IC形成第十二页，共79页。HBV-GN在肾组织存在的抗原:HBV-MN最主要致病抗原为HBeAg,因其在肾组织中阳性率最高完整的HBsAg、HBcAg不可能首先进入GBM上皮细胞下HBeAg、HBsAg共同参与了HBV-MPGN的发病HBcAg在肾小管中阳性率高于肾小球，且小管间质病较明显第十三页，共79页。发病机理：HBV导致自身免疫疾病HBV慢性感染者可有多种自身抗体HBV侵犯淋巴细胞和单核细胞，引起免疫功能系乱HBV直接感染肾脏固有细胞肾组织内HBV-DNA存在HBV-DNA的分布:毛细血管袢及系膜区，小管上皮细胞第十四页，共79页。病理

最常见病理类型为膜性肾病(HBV-MN)，其次为HBV-MPGN,HBV-MsPGN及HBV-PAN。第十五页，共79页。病理表现：LM：基底膜不规则增厚，伴系膜增生.IF：“满堂红”，沉积于毛细管壁及系膜区，HBsAg、HBcAg、HBeAg一个或多个阳性.EM：上皮下及基底膜内、内皮下，系膜区可见电子致密物，有时可见病毒样颗粒.第十六页，共79页。除了和特发性MN样HBV-MN也存不同的特征：增厚GBM呈链环状，伴明显系膜增生.除IgG外，IgM、IgA、C3、C1q等沉积.沉积部位可在系膜区、上皮下、内皮下.第十七页，共79页。第十八页，共79页。第十九页，共79页。第二十页，共79页。第二十一页，共79页。第二十二页，共79页。临床表现

与相同病理类型的原发肾小球肾炎相似，可有单纯蛋白尿、血尿、肾综、慢性肾炎综合征等。第二十三页，共79页。临床表现HBV-MN可有特点：①少数病人可出现肉眼血尿；②部分病人可有低补体（C3）血症；③血中较多CIC、并含有HBsAg或HBeAg；④病理上除基底膜增厚及钉突外，可伴明显系膜增生，IF可有IgM、IgA、C1q等沉积，也可见于系膜区.第二十四页，共79页。诊断诊断标准：1989年北京座谈会标准①血清HBvAg或HBv抗原标志物阳性；②有肾小球肾炎，并除外狼疮肾炎；③肾组织切片上找到HBvAg或HBv抗原标志物，且此条为必备条件。第二十五页，共79页。诊断

讨论：①血HBvAg(-)而肾组织HBvAg或其标志物(+)，但②肯定,仍可诊为HBV-GN.②血HBvAg(+)而肾切片(-).

注意：①假阴性：切片上抗原位点被抗体饱和时；②儿科特发性肾病——可能性大.第二十六页，共79页。特殊情况及争议:在欧美等非流行区,有乙肝病毒血症,只要肾组织活检是膜性肾病,并满足②条件,不要求肾组织切片上找到HBvAg或HBv抗原标志物,他们认为仍然可诊为HBV-GN.此点存有争议.第二十七页，共79页。治疗无特异性药物治疗，目前观点：1.肾上腺糖皮质激素

支持使用：部分病人有效，尿蛋白可减少特别在HBV-GM出现肾综初期，有助感染恢复，肾病好转。ArchDisChild1985.60:583PediatrNephrol2003,18(1):23-5第二十八页，共79页。国内(上海医学1994.3:144)报告14例儿童HBV-GN4例有效,7例部分缓解，3例无效。有效易复发，加CTX有帮助。但此文并没讨论对病毒复制及肝功能影响.故一般认为：如无HBV复制或肝功能异常，而又有明显肾综等肾损害，可以试用Pre,但必须监测HBV复制和肝功能指标。可加用抑制病毒复制药物，如干扰素或拉米呋定等。第二十九页，共79页。治疗不支持使用Pre：激素可延迟中和抗体产生，促进HBV复制。使网状内皮细胞系统功能抑制，抗体亲合力对病毒清除下降。疗效差、停药易复发

KInt1991.35:S46,39:301Nepbron1990.54:12-17NEnglJMed1991;324:1457第三十页，共79页。仅对危及生命HBV-PAN,给予1-2周的足量(1mg/Kg/d)Pre联合血浆置换及抗病毒治疗.

TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-164.第三十一页，共79页。细胞毒药物如CTX等:

由于可能导致病毒复制及肝肾损害,不主张使用.

TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-164.第三十二页，共79页。治疗抗病毒治疗：1.干扰素

特点：a.不直接灭活，而通过细胞因子作用，因而存在个体敏感性；b.作用范围广:如阻断病毒进入细胞,抑制病毒蛋白转换,抑制病毒增强子活性,降低病毒基因的转录水平,抑制病毒包装.c.对正在复制或引起炎症应答时HBV有效应；d.不良副作用，且剂量依赖关系。第三十三页，共79页。治疗推荐用法:

每次5MU,每周3次,或每天1次,皮下或肌肉注射,疗程6个月,或根据病情延长至此12个月.

TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-164.第三十四页，共79页。治疗可能副作用:感染样不良反应,如发热,寒战等.使肝病暂时加重,故严格掌握适应症.严重抑郁,骨髓抑制及免疫介导肾损害.AmJNephrol1998,18(5):439-443第三十五页，共79页。文献总结：AnnalIntenMed1989;111:479非流行区成年病例5例、其中4例MN、1例MPGN肾综

治疗方案：5Mu/日，连续4月

结果：4例MN缓解，且与HBeAg及HBVDNA清除密切相关且有剂量依赖。第三十六页，共79页。NEnglJMed1991,324:1457对象：流行区成年HBV-MN5例肾综治疗：pre40mg/d×2W继而IFN3Mu.3/周×3月结果：1例有效，2例部分有效，2例无效提示疗效够非流行区差，IFN剂量不够或疗程不足。第三十七页，共79页。AJNephrol1997,17:112对象：流行区成年8例，(MPGN4例，MsPGN2例，MN2例Pro>1g/d)治疗：IFN3Mu3/周，×6月结果：2例MsPGN有效，1例MN部分有效，4例MPGN一直无效，1例MN退出。提示：疗效不肯定，有待进一步观察。第三十八页，共79页。美国NIH研究:15例HBV-GN用干扰素治疗Gastroenterology1995;109:540-546对象：HBV-MN10例,MPGN4例,未成功肾活检1例.治疗：IFN5Mu/d×6月结果：8例HBV-MN缓解,4例MPGN无应答.提示：HBV-MN治疗反应好于HBV-MPGN.第三十九页，共79页。另一开放、随机、临床试验结果对象：40例儿童乙肝病毒相关膜性肾病（HBV-MN），使用Pre治疗后无效，仍持续大量蛋白尿，分两组治疗：一组予IFN5MU3/周12月，对照组仅支持对症处理结果：治疗三月时，所有治疗组蛋白尿明显减少，而对照组10例（50%）持续蛋白尿，10例少量蛋白尿,继续治疗至12月后，对照组仍8例持续蛋白尿,12例轻度蛋白尿.治疗组共有4例出现HBsAg、HBeAg血清转换。而对照组无一例发生乙肝抗原血清转换.KidneyInt1995;47(1):225~30第四十页，共79页。对象：24例黑人儿童乙肝患者经肾活检证实HBV-MN予IFN5MU3/周16周，20例HBV-MN黑人儿童同一时间接受支持对症治疗.结果：治疗组10例（52%）蛋白尿部分缓解，HBeAg阴转，HBV-DNA水平下降，无严重副反应，对照组无1例蛋白缓解,HBeAg自发阴转仅5%PediatrNephrol,2002,17(6):393-1第四十一页，共79页。IFN疗效预测肝细胞有明显炎症时较好，有纤维化倾向效差ALT水平：>100u/L，且持续升高为好疗效与剂量及疗程有关,大剂量还有免疫调节作用.在HBV-MN,尿蛋白的缓解和HBeAg血清转化有关.HBV-MPGN疗效不肯定.单纯HBsAg阳性者转阴困难第四十二页，共79页。治疗2.拉米呋定(Lamivudine)作为核苷衍生物，通过竞争性抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，从而抑制乙肝病毒DNA合成。由于不影响人体线粒体DNA合成，细胞毒性低，对人体无明显不良反应，1998年美国FDA核准应用在慢性乙肝治疗，1999年我国上市。Lamivudine在HBV-GN应用已得到肯定，特别在病毒复制，乙肝活动时疗效显著.在HBeAg阳性或HBeAg阴性但HBV-DNA阳性（前C区变异）病例，可抑制病毒复制，使ALT正常，组织学改善。第四十三页，共79页。剂量与疗程：和治疗慢性乙肝一样，对HBV-GN100mg/d是最佳的临床治疗剂量。TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-64疗程：HBeAg阳性者至少1年，HBeAg阴转或HBV-DNA<105copy/ml，根据病情再巩固使用半年。对HBeAg阴性,抗HBeAg阳性及HBV-DNA阳性的前C区变异株应在2年以上。Lamivudine疗程长、疗效好，但发生多聚酶基因变异比例高。停药后随访6月到1年。治疗第四十四页，共79页。拉米呋定优点：可口服，使用方便耐受性好，不良反应很低，即使给失代偿期肝硬化患者应用亦安全。对前C区变异的病例亦有相似的抑制病毒和抗肝炎作用。要取得HBeAg血清转换时间要长，在此过程易出现病毒变异,Lamivudine耐药，肝炎再发作。治疗第四十五页，共79页。治疗3.其它的抗病毒药如阿糖腺苷、无环鸟苷等在HBV-GN治疗中应用不多，其中阿糖腺苷是较强的病毒DNA聚合酶抑制剂，但有较强的神经肌肉毒性。胸腺肽主要诱导T细胞分化成熟，增强淋巴细胞对丝裂原的应答，增强细胞因子生成，增强B细胞的抗体应答。利巴韦林联合干扰素常用于HCV-GN.第四十六页，共79页。新型抗病毒药物AdefovirTenofovir:也是一种核苷衍生物.原用于HIV高效抗逆转病毒的治疗,小剂量(10mg)和Lamivudine一样,有很好抗HBV作用.目前主要用于治疗Lamivudine变异的病毒株.

reviewofanovelacyclicnucleosideanalogueIntJClinPract.2004Sep;58(9):877-86第四十七页，共79页。抗病毒联合治疗干扰素联合Lamivudine.ClinicalstudyoflamivudineandinterferoncombinateadministrationtoinhibithepatitisBvirusreplication.

ZhonghuaGanZangBingZaZhi.2004Oct;12(10):593-6.AlphainterferonandlamivudinecombinationtherapyforchronichepatitisBinchildren.

PediatrInt.2002Aug;44(4):404-8.Adefovir联合干扰素主要治疗Lamivudine变异的病毒株.对乙肝治疗没有优势.Intervirology.2004,47(6):362-369

第四十八页，共79页。治疗疫苗:上海地区大宗乙肝疫苗免疫前后比较

Pediatrnephrol.2003Dec;18(12):1216-1219

南非国家乙肝疫苗免疫6年前后比较

ArchPediatrAdolescMed.2003Dec;157(10):1025-30第四十九页，共79页。治疗骁悉（MMF）MMF是IMPDH的抑制剂，可以阻断病毒DNA形成.MMF可通过清除dGTP和GTP降低病毒多聚酶活性.可以抑制HBVDNA整合入宿主细胞.初步观察单独使用或与Pre.CSA合用不影响HBV复制.MMF1gBid联合IFN治疗一例HCV相关的MPGN肾病获得完全缓解.Transplantation,2001;72(6):1165-1166NephrolDialTransplaut,2001,16:869~871第五十页，共79页。MMF治疗乙肝相关肾炎的前瞻性对照研究入选标准排除标准退出疗效评估、安全参数分组第五十一页，共79页。治疗方案无复制组：(1)单用糖皮质激素(2)MMF+糖皮质激素复制组：(1)拉米呋定(2)MMF+pre+拉米夫定所有患者均有用药前肾活检资料，且结束时最少一半病例有肾活检。第五十二页，共79页。用药剂量：

MMF：初始1.5~2.0g/d.Bid.3月症状改善后减少为1.0/d6个月后为0.5g/d，疗程≥12月

Pre：初始0.8mg/kg/天，8-10周减量，6个月后减至维持量≤10mg/d。

拉米呋定：100mg/dpo×12月合并用药，除ACEI及ARB外，是它降压药和保肝药可使用。第五十三页，共79页。预后和原发性肾小球肾炎一样，HBV-GN预后也与病理类型相关。HBV-MN预后较好，尤其儿童病例多能自发缓解。自发缓解通常发生在血清转换之后。HBV-McGN预后较差，较常进展至肾功能不全.ClinNephrol.2001,55(!):25-30PediatrNephrol,2003;18(1):23-8AnnTropPediatr,2002;22(3)261-6第五十四页，共79页。HBV-GN治疗小结一般不主张用免疫剂抑制(激素及细胞毒药).抗病毒治疗仍然是主要手段.合适的剂量与疗程.变异病毒株可予新抗病毒药如Adefovir治疗.多种联合抗病毒治疗并没有优势.血浆置换仅用于活动的严重HBV-PAN.骁悉加小剂量激素可能有一定作用.但要密切观察副作用.第五十五页，共79页。肝硬化肾损害肝硬化对肾脏的损害主要通过：①肝硬化性肾小球硬化症，或肝硬化性IgA肾病②肾小管性酸中毒，肝细胞抗原与Tamm-Horsfall蛋白有交叉性抗原③肾小球滤过率下降④钠排泄减少，钠潴留（继发醛固酮增多症）第五十六页，共79页。肝硬化性肾小球硬化症(肝硬化性IgA肾病)——肝硬化患者常合并以IgA沉积为主的肾小球疾病，特别是酒精性肝硬化，有报导可高达50-70%。第五十七页，共79页。发病机理：1.IgA生成增多，血中IgA及IgAIC增多。2.肝硬化对肝脏清除CIC(包括IgAIC)及选择性转运多聚IgA增多。3.单核巨噬系统吞噬功能受抑。第五十八页，共79页。病理改变

绝大多数表现为IgA肾病

Gallard归纳四大特征：①系膜区有以IgA为主的沉积，可伴有的IgM.IgG.C3沉积②系膜基质增宽，可插入或双轨征或类似GBM增厚样变化③系膜区和(或)毛细血管壁电子致密物沉积④基底膜或沉淀物内有圆形稀疏区第五十九页，共79页。第六十页，共79页。第六十一页，共79页。临床表现：大多呈隐匿性，有临床症状者很少多表现为肝硬化征伴尿检异常，蛋白尿，血尿，肾综、高血压、肾功能损害等。不同病理类型有不同程度表现第六十二页，共79页。治疗无需特殊治疗以护肝为主，防止肝功能恶化，防止肝肾综合征少数肾功能急剧变化者应行肾活检后寻相应治疗。第六十三页，共79页。肝肾综合征（HRS）

概念：广义的HRS指所有伴有肝脏疾病的肾损害。狭义：严重肝病晚期合并肾功能衰竭，包括ATN和功能性肾损害。是严重肝病时，由于肾脏低灌注引起的肾前性急性肾功能衰竭。第六十四页，共79页。特点：①常有严重的肝病，如肝cir失代偿期，暴发性,重症肝炎等。有过度利尿，大量放腹水，消化道出血等诱因。第六十五页，共79页。②是一种可逆性的功能性损害将患者肾脏移植给无肝cir患者，可发挥正常功能移植正常肝脏给本病患者可使本病逆转。TheKidney.4rdVolI,1991;1037-1039NEnglJMed1973;289:115第六十六页，共79页。③用同位素，血管造影等技术观察本病严重的肾血流量不足.第六十七页，共79页。病理肾组织基本正常，少数有轻微的胆汁性管型或轻度小球硬化征，但不足以解释临床上严重的肾功能衰竭。第六十八页，共79页。病理肾组织基本正常，少数有轻微的胆汁性管型或轻度小球硬化征，但不足以解释临床上严重的肾功能衰竭。第六十九页，共79页。肝肾综合征的发病机理腹内压静脉压增高肝功能衰竭内毒毒性素物血质症血TXA2管PGI2活肾小球性加压素交感N张力循环血浆容量减少消化道出血腹水放腹水利尿腹泻等肾脏血液动力学异常肾血管痉挛肾内血液分流肾脏及皮质灌注不足肾血浆容量肾小球滤过率肾功能衰竭第七十页，共79页。