托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展

托伐普坦（Tolvaptan）托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展目录AVP在心衰中的病理生理

托伐普坦作用机制010203心衰领域中的临床研究结语

04托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展心力衰竭时，心排血量减低、相对有效循环血容量不足不但激活了交感神经激素系统、RAAS系统，也导致AVP释放明显增加，引起了反复的容量负荷过重，因此，去除体液潴留是心衰治疗策略中十分重要的一个组成部分。

体液潴留导致心衰患者反复住院托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展血管加压素(Argininevasopression，AVP）/抗利尿激素（antidiureticvasopressin，ADH）血管、心肌、血小板、肝细胞和子宫肾脏集合管AVP__+V1a受体V2受体血浆渗透压升高压力感受器血管加压素II血浆渗透压降低压力感受器钠尿肽９个氨基酸的肽类激素在下丘脑合成从垂体后叶被分泌到血液中有文献报道外周组织如心脏也可分泌AVP

垂体前叶垂体前叶V1b受体托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展↑渗透压(+1%)↑血浆中Na+离子浓度渗透压-感受器下丘脑垂体后叶↓血容量(-8~10%)↓血压（-10~15%）压力-感受器

心房和大血管AVP释放口渴水摄入自由水增加肾脏集合管自由水重吸收AVP分泌调节SIADH心衰托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan.NakamuraTetal.IntJCard.2006;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加压素水平

(pmol/L)*13.4**26.9年龄匹配对照组NYHAClassINYHAClassIINYHAClassIIINYHAClassIVAVP升高幅度与心衰严重程度相关P<0.05P<0.001403020100托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展AVP受体分型和分布受体类型位置作用拮抗剂作用V1a血管平滑肌细胞血小板肝细胞子宫肌层血管收缩心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宫收缩血管放松血糖增高行为控制V1b(V3)垂体前叶ACTH（促肾上腺皮质激素）焦虑Cushing病V2肾脏集合管的基底细胞膜上血管内皮细胞血管平滑肌细胞将水通道蛋白(APQ2)插入在顶端膜上启动水通道蛋白（APQ2）合成VWF和第8因子释放血管放松阻止水的重吸收（排水）血管收缩托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展左心室重构AVPV1aV1aV2血管收缩后负荷前负荷H2O潴留低钠血症疾病进展AVP和心衰的病理生理托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展托伐普坦（Tolvaptan）是一种口服的选择性V2受体抑制剂，利水不利钠。托伐普坦已被许多研究证实可减少容量负荷、稳定血流动力学、改善低钠血症，且不影响肾功能。其应用已获国内外心衰指南的推荐。托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同呋塞米髓袢升枝粗段管腔面托伐普坦集合管血管面托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展托伐普坦提高血管渗透压改善水肿托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展

袢利尿剂产生不良结果的机理激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活交感神经系统肾血流和肾小球滤过率下降电解质紊乱托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展托伐普坦心衰领域主要临床试验ECLIPSE-单剂量血流动力学ACTIVE–急性心衰,60天EVEREST–急性心衰,2+年对神经激素和肾功能的影响一些试验METEOR–慢性心衰,52周托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展单次服用托伐普坦后

尿量增加和尿渗透压降低单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低尿量增加呈剂量相关性ECLIPSE尿量尿渗透压托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展单次服用托伐普坦后

显著升高血浆渗透压ECLIPSE托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展单次服用托伐普坦后显著降低

肺毛细血管楔压和右心房压ECLIPSE托伐普坦显著降低PCWP和RAP,但无量效关系降低幅度较血管扩张剂温和，所以没有低血压的副反应托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展8.718.72017.85.401020%N=8023916533011041163

(20%)(22%) (37%)(46%)(51%)(68%)低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者60天死亡率有改善*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张总体死亡率

低钠血症

(Na+<136mEq/L)

BUN尿素氮(>29mg/dL)

充血*安慰剂托伐普坦AdaptedfromGheorghiadeMetal.JAMA.2004;291:1963anddataonfile.p=0.18P<.05P<.05ACTIVEINCHFP<.05托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展迄今入组人数最多的临床试验托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展主要终点：入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分口服托伐普坦30mgQD安慰剂QD口服托伐普坦30mgQD安慰剂QD随机化试验B试验A中心被分配入试验A或B7日或

出院日住院期间每日访视直至第7日或出院日从2003年10月7日到2006年2月3日期间4133pts入组n=2048n=2085短期临床状态试验设计长期结局试验

Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展<48小时（2年或直至临床终点事件）长期随访评估口服托伐普坦30mgQD(n=2072)安慰剂QD(n=2061)随机化

双重主要终点:所有原因死亡率改善/非劣效性心血管死亡或心衰住院改善

Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.因心衰恶化住院联合结局试验设计托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展主要入选标准入选标准心衰住院<48小时LVEF≤40%容量超负荷;下列症状有2个以上:颈静脉怒张压陷水肿(>1+)呼吸困难剔除标准近期或计划进行血管重建或器械植入住院期间ST段抬高心肌梗死卧位收缩压<90mmHg生化指标:血清肌酐>3.5mg/dLK+>5.5mEq/L血红蛋白<9g/dLGheorghiadeM,etal.JAMA.2007;297(12):1332-1343;KonstamMA,etal.JAMA.2007;297(12):1319-1331.托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展短期：托伐普坦明显改善心衰症状n=1835n=1600n=1595P<0.001P=0.02GheorghiadeM,Short-termClinicalEffectsofTolvaptan,anOralVasopressinAntagonist,inPatientsHospitalizedforHeartFailure.JAMA.2007Mar28托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展所有病因死亡率TLVPLCPeto-PetoWilcoxonTest:P=0.68TLV30mgPLACEBOProportionAlive0.01.0MonthsInStudy03691215182124207218121446111285958940423997206117811440110984058040023395HR0.98;95%CI(.87-1.11)Meetscriteriafornon-inferiority心血管死亡率或心衰住院率Peto-PetoWilcoxonTest:P=0.55TLVPLCProportionWithoutEvent0.01.0036912151821242072156211468346073962711495820611532113781959738525514355HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLV30mgPLACEBOMonthsInStudy长期总体结局Konstametal.JAMA2007托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展长期低钠亚组：可改善预后SubjectswithBaselineSodium

<130mmo/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium

≥130mmo/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展门诊随访住院时对肾功能没有影响尿素氮BUN(mg/dL)血清肌酐(mg/dL)

-0.4-0.20.0Day1Day7orDischarge148162432404856191219251864188617551761162016141381138211681203955978813821675677525537TLVPLC

-4-202468Day1Day7orDischarge148162432404856TLVPLC19801987182818201687167414331434122012471001101485185371370655855919401951托伐普坦安慰剂AfterDischarge(wk)Inpatient托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展利尿剂治疗肾脏灌注降低血流减少神经激素激活27心衰中“医源性”心肾综合症患病率和死亡率增加肾功能受损利尿剂抵抗托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后６小时差别n=6,Mean+SEM,*p<0.05,**p<0.01vs.control,##p<0.01vs.Furosemide1mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130ΔAVPΔ血浆肾素活性Δ肾上腺素Δ醛固酮(pg/ml)(ng/ml)************不激活神经激素

(托伐普坦与呋塞米)托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展%与安慰剂相比变化%******p<0.05与安慰剂比;**p<0.001与安慰剂比Costello-Boerrigteretal,AJP2005托伐普坦较呋塞米

对肾脏血流动力学影响托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展托伐普坦降低急性失代偿性心衰

危险人群肾损伤的风险YuyaMatsueJournalofCardiology61(2013)169–174托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展失代偿心衰即刻短