2021房颤冷冻球囊消融进展及适应症选择

2021房颤冷冻球・消融进展及适应症选择心房纤颤（房颤）是目前最常见的心律失常，其发生率约为0.7-1%。由于房颤导致的脑卒中及心衰的发生率明显增加，近年来成为关注的重点。除了房颤的药物及抗凝治疗，房颤的消融治疗有了很大进展。随着我们对房颤发生机制的认识，目前认为肺静脉与左房之间的肌袖连接在早期房颤的发生和发展中起着非常重要的作用。所以对左房和肺静脉之间行电隔离术成为治疗阵发性房颤的基本方法。近20年来，随着心脏介入技术的发展，经皮导管射频消融肺静脉隔离技术应用于临床并取得了良好的效果，但由于导管操作技术难度相对较大，学习曲线较长，技术的普及受到了很大的限制。随着冷冻球囊消融（Cryoballoonablation）技术的开展，作为房颤消融治疗的技术手段，有着手术操作相对简单、学习曲线短等特点，同时又有着与射频消融相匹拟的安全性及有效性。欧洲及美国房颤诊疗指南均已将冷冻球囊消融做为房颤导管消融的标准消融方法［1,2］。2018年我国房颤治疗指南建议经肺静脉冷冻球囊消融可用于阵发性房颤肺静脉消融（I类建议）［3］。自2013年冷冻球囊消融技术在我国应用以来，已被越来越多的中心所采用，目前全国已完成冷冻消融25000余例，其发展之势如火如荼。一,冷冻球囊器械进展冷冻球囊消融术作为一项新的技术和术式，为临床提供了新的消融能源和方法。冷冻球囊是依据肺静脉开口形状大小专为行肺静脉-心房电隔离而设计的产品。冷冻球囊中的冷冻能源（目前主要是一氧化二氮）在球囊内完成液-气相转变的过程中球囊内温度短时间内迅速下降，最低可降至约-80℃。带走大量与其接触组织中的热量，组织内温度可降至-40℃,短时间内如此大的温差变化使细胞膜流动性降低，离子泵失活，细胞代谢活动明显减弱，细胞外液迅速固态化，细胞内液形成冰晶，线粒体等重要细胞器失活。复温阶段冰晶融化导致微循环障碍，最终造成与球囊接触的肺静脉前庭组织冷冻损伤效应。冷冻中心区域组织细胞凝固性坏死和周围区域的不均匀性损伤。形成连续的环形透壁损伤带，达到隔离肺静脉前庭与左心房电连接的治疗目的。此方法疤痕边界清晰，组织表面构架没有破坏，减少了血栓附着的风险。2013年第一代冷冻球囊在中国首次亮相，2016年第二代冷冻球囊开始在全国广泛使用。相较于第一代，第二代冷冻球囊最大的改进在于其球囊冷冻范围的扩大（图1）。图1第一代与第二代冷冻范围比较第一代冷冻球囊的设计为4个喷气孔、球囊的冷冻带仅在球囊的〃赤道〃部分，因此在实际操作中，球囊和肺静脉开口的同轴性非常重要。只有保持良好的同轴性，方能实现冷冻带和肺静脉前庭的有效贴合。尤其是在肺静脉开口较小时，即使封堵满意，也会因为冷冻带没有和周围组织贴靠而无法完成隔离，且由于喷气孔稀少使冷冻带不甚均匀。所以在手术前往往需要仔细研读肺静脉开口尺寸，选择合适尺寸的球囊。但由于每个病人的肺静脉大小并不一致，所以一个病人经常会需要两个不同尺寸的球囊，无形中增加手术的耗时和费用。第二代冷冻球囊的有效冷冻范围扩大到了整个前端〃半球〃且增加到8个喷气孔。冷冻范围扩大，一个球囊能适应不同口径的肺静脉，有效克服了上述一代球囊中遇到的问题，不但使手术操作难度明显降低，手术时间明显缩短，单次隔离的成功率明显提高，而且因为其潜在的冷冻损伤面积增加，使得肺静脉恢复传导的比例明显降低，手术整体成功率明显提高［4］。虽然冷冻球囊并不像三维指导下的射频消融能实现精准的消融，但得益于其较大范围的冷冻面积，有经验的术者可以实现左房顶部线、左房后壁、碎裂电位甚至三尖瓣峡部等消融效果。相信随着临床术者技巧及思路的不断扩展，冷冻球囊在肺静脉隔离之外的用法会得到不断扩展。目前第三代冷冻球囊已开始临床使用。与第二代球囊相比，其最大的区别在于球囊前端“nose〃的缩短。这一改进能使得Achieve电极更容易回退到肺静脉前庭，使得手术中更容易记录到肺静脉电位［5,6］。同时国内已有多个公司开发研制国产的冷冻球囊系统，并已开始临床试验二、冷冻球囊与射频消融对比的临床研究射频能量的房颤消融使用时间明显早于冷冻球囊技术。两者存在着消融能量及消融方式的不同。冷冻球囊消融技术出现后，人们自然会对两者进行全面的比较。冷冻能量造成的损伤往往更为规整，对心肌内膜的损伤较小，消融中形成血栓的风险更低，更为不同的是一旦冷冻冰晶在局部形成可使得冷冻消融大头或冷冻球囊稳定的粘附在局部心肌，这一特性不但能使得消融的效率明显提高，消融过程中因为消融导管或球囊移位引起的安全性问题也得以解决。这些理论上的冷冻球囊消融特性能否转换为临床中的效果，很多研究从多个方面对进行了深入的研究。2016年，具有里程碑意义的“冰与火研究“(FIREANDICEstudy)结果显示：冷冻球囊消融在临床有效性及安全性上不劣于射频消融［7］。冷冻组即刻成功率为98.9%,射频组为97.9%(P<0.05)，平均随访1.5年，冷冻组失败率为34.6%,射频组为35.9%(P<0.05)。该研究的主要安全性终点，冷冻球囊消融最常见的并发症为短暂性膈神经损伤，出院时发生率2.7%,1年随访率仅为0.3%,射频消融更常见心包填塞（1.3%）以及消融术后的房扑/房速（2.7%）;二级临床终点包括再住院率、心脏原因再住院率、再次消融率及术后电复律率等冷冻球囊均明显低于射频消融组。在一项欧洲房颤注册数据分析中，对4657例房颤消融患者的分析结果显示再次消融率及术后电复律率等冷冻球囊消融组均明显低于射频消融组［8］。明显减少的再住院率还为房颤患者群带来了更好的卫生经济学效益［9］。STOPAFPAS研究［10］是二代冷冻球囊上市后针对阵发性房颤的多中心回顾性研究，3年随访结果显示：无房颤复发率：1年为82.8%,2年为75.3%,3年为68.1%；不良事件发生率为5.8%。出院时3.2%膈神经损伤未恢复，随访3年0.3%仍存在膈神经损伤。RADICOOLTRAIL［11］研究是一项多中心、回顾性研究（15家美国中心），452例阵发性房颤患者应用二代冷冻球囊消融，急性PVI率为99%,随访12个月，单次手术成功率达87%。冷冻球囊在上述临床指标的优势可能得益于其对肺静脉电隔离更为持久。FIREANDICE研究患者中对再次消融患者分析显示，冷冻球囊组患者恢复传导的肺静脉数目明显低于射频消融组［12］。即使和压力射频大头导管相比较，冷冻球囊组仍能实现更持久的肺静脉隔离［13］。另有研究显示，冷冻球囊在肺静脉前庭实际上是实现了带状的消融区域，相较于消融大头其消融面积明显扩大且均匀［14］,使得其漏点形成的可能减小。冷冻球囊消融的另一个优势是其明显缩短的学习曲线。研究显示，该技术的易学性使得不同手术量的心脏中心之间房颤消融的成功率差别很小，而射频消融技术在较大的医学中心往往有着更好的治疗效果［15］。这一特点有着明显的现实意义。我国有着庞大的房颤患者群，以往因为射频消融技术掌握需要长期的学习过程，国内仅有少数心脏中心能完成此手术。而冷冻球囊技术很容易〃下沉〃到更多的市级医院，从而使更多的房颤患者得到更好治疗。三、冷冻球・Dosing相关研究冷冻球囊消融要达到持久的肺静脉电隔离，冷冻的时间及温度是重要的参数指标。冷冻球囊消融在操作中能够调整的参数很少。与射频消融中我们可以调整大头导管的贴靠压力、消融能量、灌注流量及消融时间等参数相比，球囊冷冻时对检测到的温度等数值并不能自由的调整。整个消融中，术者往往仅仅能调整时间这一参数。过高的温度、过短的时间影响隔离的效果，过低的温度和过长的时间会增加膈神经损伤等并发症风险在第一代球囊时期，标准的消融过程建议每个肺静脉4minx2次有效消融，而在第二代球囊中，由于球囊冷冻的范围明显扩大，建议每个肺静脉3minx2次有效消融。在冷冻开始后90s内如不能实现肺静脉的隔离，继续增加消融时间并不能达到理想的隔离效果。这与射频消融时可以通过提高消融时间来增加消融的深度不同［16］。动物实验显示对于心房肌，单次120s的冷冻已可以造成持久的透壁损伤。越来越多的术者在〃更少损伤，更少并发症〃的理念下，探讨了能否将标准3minx2次的消融过程简化。有将冷冻次数较少为1次者［17］,有将冷冻时间减少为120s者［18］,亦有根据有效时间(Timetoeffect,TTI)决定冷冻时间及次数者［19］,并且都得到了与标准冷冻程序相似的效果，同时明显缩短了手术时间和曝光时间。目前，被广泛认同的Dosing建议为根据TTI决定冷冻时间及次数。如果TTI<60s则建议TTI+90S或180sx1，如果TTI>60s<90s，贝UDosing建议为180sx2。在二代冷冻球囊时代，肺静脉隔离的过程变得简单而且快速，而一系Dosing列相关研究更是进一步简化了手术过程。然而冷冻球囊对于较大开口的肺静脉隔离位置过深这一问题才是醒术者要尽量实现〃干预肺静脉前庭〃这一原则。在单次冷冻即能实现持久肺静脉隔离的前提下，利用第2次消融实现更多的肺静脉前庭干预，是我们在冷冻球囊消融中需要注意的问题。因为在我们的冷冻经验中，冷冻术后复发的病人行二次消融时发现，肺静脉前庭消融漏点是房颤复发的原因之一。四、冷冻球囊消融后复发病例的特点冷冻球囊提供了一种〃one-shotablation〃的消融方式。由于消融过程中肺静脉结构形态及球囊受力的方向有所不同，在复发病例中有着区别于射频消融复发病例的特点。射频消融复发患者，肺静脉传导恢复部位分布散在，但较多集中于双侧上下肺静脉之间以及双侧下肺底部。与之相比冷冻球囊隔离后肺静脉恢复传导的部位则多集中于肺静脉前壁及右下肺静脉的底部［11］。由于房间隔与肺静脉走向存在一定夹角，所以在冷冻过程中肺静脉后上壁所承受的压力大于前下壁，这就导致冷冻消融后肺静脉传导恢复的部位多集中在前壁和下壁。同侧肺静脉冷冻消融时，上下肺静脉分别隔离，上下肺静脉之间的部位因此被反复冷冻，使得这一在射频消融中因心肌往往较厚不易透壁损伤的部位，得到了更强的消融。这一结果提示对于右下肺静脉底部消融要适度增加消融强度，如采用单次消融策略时，对右下肺静脉往往要考虑给与第2次消融。其最终结果是冷冻球囊对肺静脉隔离相较于射频消融往往更为持久，恢复传导的肺静脉数目明显低于射频消融组［12］。由于冷冻球囊消融患者肺静脉恢复较少，所以在复发病例中应仔细研读病人复发心电图特点，手术中应积极药物及刺激诱发心动过速，寻找可能的肺静脉外触发灶，从而减少再次复发率。五、持续房颤的冷冻球囊消融冷冻球囊技术的设计本意，即为肺静脉前庭的环状隔离提供简便的“one-shotablation〃。比较而言，使用射频导管的消融除了能完成肺静脉环状隔离之外，还可以灵活的进行各种线性消融及CAF6电位消融，从而完成各种心房基质改良的操作。对于持续房颤尤其是长程持续房颤的病人，由于多存在心房基质的改变，所以早先的一些针对持续房颤的消融策略包括左房内线性消融、左房神经节消融、CAFF电位消融等等。但遗憾的是到目前为止对于持续房颤来说，除肺静脉隔离以外所有附加部位的消融并没有增加远期的成功率，且术后房速的发生率增加。STARAFII研究［20］比较了持续性房颤的三种消融方法：单纯PVI、PVI+CAF6及PVI+左房顶部线和二尖瓣峡部线消融。研究结果显示三种消融策略的结果无显著差异，随访18个月，单独PVI、PVI+CAF6消融及PVI+顶部线和二尖瓣峡部线组的无房颤患者比例分别为59%、49%和46%。另一项荟萃分析汇总了STAR-AFII研究和其他纳入1821名患者的9项研究数据显示。与单纯PVI相比，CFAE消融和线性消融在无心律失常生存方面无明显改善。这一具有里程碑意义的研究改变了许多持续性房颤的消融方式，支持将单纯PVI作为一线治疗，此结果为冷冻球囊治疗持续性房颤提供了实践依据。（一）持续房颤单纯肺静脉隔离在肺静脉隔离的持久性方面，多项研究包括SUPIR研究［21］显示冷冻球囊消融具有一定的优势，而二代球囊较之一代球囊优势更加明显。故冷冻球囊在2014已被欧洲认证用于持续房颤治疗，但目前研究随访时间普遍偏短。有限的研究显示持续房颤使用二代冷冻球囊消融行肺静脉隔离治疗后1年的单次消融成功率可达60-82%,2年的单次成功率可达56%（见图2）,这些结果令人振奋［22-26］。二代球囊冷冻所造成的损伤面积明显增加，从而使得肺静脉前庭消融的范围明显增加，一定程度上完成了左房的基质改良。值得注意的是，由于肺静脉开口多为椭圆形这一解剖特点，左心房后壁的损伤范围往往较大。Kenigsberg等［27］在冷冻球囊完成肺静脉隔离后行心房的电压标测显示，左房后壁仅有约27%的部位未被干预。而冷冻球囊单纯肺静脉隔离可以达到射频消融肺静脉隔离并左房后壁隔离类似的临床效果［28］。图2二代冷冻球・消融治疗持雌房颤临床疗效射频消融与冷冻球囊消融头对头的比较则显示两者治疗效果相当。Ciconte等［29］比较了压力大头消融与冷冻球囊消融进行PVI治疗持续性房颤的疗效随访1年的结果显示两者成功率无明显区别(54%vs56%)。短暂性膈神经麻痹仅见于冷冻球囊消融组，但手术结束前均全部恢复；心包填塞仅见于RFCA组，发生率为1%。而另一项采用倾向性评分入选RFCA及冷冻球囊消融治疗持续性房颤患者的比较性研究也得出了同样的结果［30］。但是应该注意这些研究中1年的成功率均较前述无对照的研究结果为低，且入选的例数均偏低。射频消融与冷冻球囊消融疗效的最终对比仍需要更多的临床研究来支持。(二)心房基质改良如前所述，二代球囊较一代球囊的改进，使得球囊的冷冻区域明显增加。一些研究者创造性的利用这一特点，使用二代球囊完成了肺静脉前庭隔离外之前仅能使用大头导管完成的消融技术，从而延伸了冷冻球囊在消融技术方面的应用。美国Banner大学医学中心的WilberS.Su教授［31］采用二代球囊进行左心房顶部、二尖瓣峡部、碎裂电位等部位的消融，从而进行心房的基质改良。1年随访持续性房颤患者成功率可达77%。而来自德国Kuniss等［32］报道使用二代球囊在PVI外进行左心房顶部的消融，术中电压标测显示该技术可以在左心房顶部形成完整满意的线状消融带，1年随访持续性房颤患者维持窦性心律者高达80%。冷冻球囊也还可以完成左房后壁的隔离并显著提高消融的成功率［33］。这些令人振奋的结果提示了冷冻球囊在持续房颤患者中进行基质改良的可行性［34］。Yorgun等［35］则从BELIEF研究［36］中得到启发，利用二代及三代冷冻球囊完成左心耳的电隔离，结果显示与单纯肺静脉隔离相比，左心耳隔离能明显提高持续房颤患者的1年消融成功率(86%vs67%),且不增加血栓的风险。与射频消融相比，冷冻球囊隔离的过程更为便捷，但手术中约4%的患者出现一过性的冠状动脉回旋支痉挛。虽然该研究显示这是一项安全有效的治疗策略，但左心耳电隔离后血栓风险的增加仍是不能回避的问题，期待未来更多的研究探讨这一策略的安全性。我院心律失常中心自2015年二代球囊在中国上市后就参照Su等［31］的方法开始了心房基质改良方面的尝试。初步的结果显示二代球囊完成左心房顶部消融具有损伤均匀，且消融方法简单等特点(图3)。术后初步随访显示可明显提高持续性房颤消融的成功率。

图3冷冻球・左房顶部线消融（A冷冻球・消融示意图B消融后使用EnSite系统左房电压标测图）如同CTO病变之于冠脉介入治疗，持续性房颤尤其是长程持续房颤目前仍然是房颤消融治疗的难点所在。各种消融术式的提出与争议，是化繁至简还是锦上添花，仍然是目前房颤消融治疗领域缤彩纷呈的图景。冷冻球囊消融在阵发房颤消融中已经取得令人瞩目的疗效，而在持续房颤消融中也崭露头角。二代球囊为我们使用冷冻球囊消融提供了更多的可能性和想象空间。未来的临床研究应探讨冷冻球囊在肺静脉隔离外进行心房基质改良的可操作性、安全性以及是否能带来额外的获益，而这些必将为持续性房颤患者带来更多的福音。六、冷冻球囊消融的适应症选择2018年我国房颤指南建议经肺静脉冷冻球囊消融可用于阵发性房颤肺静脉消融（I类建议）［3］。相较于射频消融利用大头导管逐点消融、以点连线的工作方式，冷冻球囊与心房壁之间以面状接触完成消融过程，从而使得其造成心脏破裂并引起填塞的几率明显降低［7,37］。同时，冷冻球囊较射频消融相比能明显的缩短手术时间，术中患者的疼痛明显较轻，在国内绝大多数中心在局麻下完成消融手术的情况下，这些优势有着明显的临床意义。对于高龄、体型瘦小、合并症较多以及合并其他情况无法长时间耐受手术过程的患者，冷冻球囊可以作为其首选。来自上海赵冬冬团队［38］以及日本的Kanda等［39］的研究均提示对于75岁甚至80岁以上患者，使用冷冻球囊消融可以达到与年轻患者相似的安全性及疗效。（一）房颤的类型无论是阵发房颤还是持续房颤，PVI都是基本术式，如不合并其它房性心律失常首次消融均可选择冷冻球囊。对于持续房颤患者，尤其是对于非长程持续房颤、心房较小以及年龄较大的患者，如考虑仅肺静脉隔离