病理生理学-肝功能不全

注意：请在医师指导下应用，内容仅供参考！病理生理学——肝功能不全肝功能不全(Hepaticinsufficiency)肝功能衰竭

(Hepaticfailure):指肝功能不全的晚期阶段，临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭

(肝肾综合征)肝性脑病(Hepaticencephalopathy)继发于严重肝病的神经精神综合征。肝性昏迷是最后阶段。病因：1.严重肝脏疾患：肝脏不能处理、毒性代谢产物2.门-体分流：毒性产物绕过肝脏进入体循环根据原因分类:1、内源性肝性脑病:

由急性严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。无诱因，预后差。2、外源性肝性脑病（门-体型肝性脑病）：多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。有诱因，有反复，病程长。分期与临床表现：第一期（前驱期）轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍第二期(昏迷前期)：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤第三期(昏睡期)：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁第四期(昏迷期)：昏迷期，神志丧失、不能唤醒发病机制(Mechanism)假说(Hypothesis)：(一)氨中毒说（肝性脑病的发病与血氨浓度增高密切有关）1.血氨水平升高的原因1、氨清除不足2.氨的产生过多2.氨对脑组织的毒性作用(1)干扰脑组织的能量代谢;(2)使脑内神经递质发生改变;(3)氨对神经细胞膜的抑制作用;(4)刺激大脑边缘系统氨中毒说的局限性:1.只能解释80%病人中的部分人群。2.抑制丙酮酸氧化脱羧成乙酰辅酶A需要超高浓度的NH3。用氨中毒假说论述肝性脑病的发病机制?(二)假性神经递质说1.假性神经递质的产生(苯乙醇胺、羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能却远较去甲肾上腺素为弱，故称假性神经递质。)2.假性神经递质与肝性脑病脑干网状结构内的上行激动系统对维持大脑皮层的兴奋性，使机体处于觉醒状态具有特殊作用。如网状结构中正常神经递质减少或被假性神经递质所取代，将导致神经冲动传递障碍，皮层不能维持清醒状态而发生昏迷。(三)血浆氨基酸失衡说(四)γ-氨基丁酸说肝性脑病的诱发因素

(一)胃肠道出血,(二)酸碱平衡紊乱,(三)镇静药、麻醉药使用不当(四)腹腔放液,(五)感染(六)其它·肝功能不全（hepaticinsufficiency）：各种病因严重损害肝脏细胞，使其分泌、代谢、合成、解毒及免疫等功能严重障碍，机体出现黄疽、出血、继发感染、肝性脑病及肾功能障碍等临床综合征，称为肝功能不全（hepaticinsufficiency）。肝功能不全晚期一般称为肝功能衰竭(hepaticfailure)，此时肝脏各种功能障碍极其严重，主要临床特征为肝性脑病及肝肾综合征。·肝功能不全的病因：(一)生物性因素如肝炎病毒，最常见为HBV引起的乙型肝炎；除肝炎病毒外，某些细菌和阿米巴滋养体可引起肝脓肿；某些寄生虫如肝吸虫和血吸虫等也可累及肝脏，造成一定程度的肝脏细胞损伤。（二）药物及肝毒性物质工业毒物、药物、酒精等多种化学物质可导致肝脏细胞损伤。（三）免疫性因素例如T淋巴细胞介导的细胞免疫功能的激活与增强在原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎或原发性硬化性胆管炎等的发生发展过程中起重要作用。（四）营养性因素营养缺乏不足可促进肝病的发生；如饥饿时，肝糖原和谷胱甘肽等的减少，可降低肝脏解毒功能或增强毒物对肝脏损害。（五）遗传性因素遗传性肝病虽然少见，但很多肝病的发生、发展与遗传因素相关。某些遗传性酶缺陷及分子病所致的物质代谢紊乱可累及肝脏，造成肝炎、脂肪肝甚至肝硬化等。如肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）。肝功能不全的分类：依发病速度可将肝功能不全分为急性肝功能不全和慢性肝功能不全。a.急性肝功能不全常见于急性重症肝炎，起病急骤，发病后短时间内出现黄疸，病情进展迅速，很快进入昏迷，有明显出血倾向，常伴发肾功能衰竭，死亡率较高。b.慢性肝功能不全常见于各种肝硬化和肝癌晚期，病程较长，进展缓慢，常伴有广泛侧支循环的建立，多由感染、消化道出血、碱中毒或服用镇静剂等诱因促进病情恶化，甚至导致昏迷，如能去除诱因可缓解病情。·肝功能不全的发生机制：凡能引起肝细胞损害的因素均可导致肝功能不全。·肝功能不全时机体的功能、代谢变化：(一)

代谢障碍（1）糖代谢障碍：肝糖原是血糖的主要来源，肝细胞功能障碍可导致糖代谢紊乱，其中低血糖较常见。肝细胞受损导致低血糖的机制包括：①肝细胞大量坏死使肝糖原贮备明显减少；②受损肝细胞内质网葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；③肝细胞灭活胰岛素功能降低，可使血中胰岛素含量增加，从而降低血糖。（2）脂类代谢障碍：肝细胞合成并分泌胆汁酸以消化和吸收脂类物质。肝功能不全时，胆汁分泌减少、磷脂及脂蛋白合成减少，引起脂类物质吸收障碍。（3）蛋白质代谢障碍：多种血浆蛋白由肝细胞合成，尤其是白蛋白。肝功能不全时，白蛋白合成减少，引起低蛋白血症。此外，肝细胞合成的多种运载蛋白功能障碍也可导致相应的病理变化。(二)

水、电解质代谢紊乱（1）肝性腹水（hepaticascites）[即水代谢紊乱]：其发生机制为——①门脉高压：使肠系膜毛细血管压增高，腹腔内漏出液增多；②血浆胶体渗透压降低：白蛋白合成减少，引起血浆胶体渗透压降低；③淋巴循环障碍：肝硬化使淋巴管受压，促进腹水的形成；④继发性钠、水潴留：门脉高压导致有效循环血量减少，GFR下降、RAS激活、ADH增高所致。（2）电解质代谢紊乱①低钠血症：严重肝病导致的钠水潴留可造成稀释性低钠血症；②低钾血症：肝硬化晚期由于有效循环血量减少，激活RAS系统，同时受损的肝脏细胞灭活醛固酮减少，醛固酮增多导致肾排钾增多，引起低钾血症。(三)胆汁分泌和排泄障碍胆汁由肝细胞产生和分泌，肝细胞损伤可影响胆汁分泌和排泄，产生肝细胞性黄疸和肝内梗阻性胆汁淤积性黄疸。（1）肝细胞性黄疸：胆红素的摄取、运载、酯化、排泄是由肝细胞完成，由于肝细胞受损，导致肝脏对胆红素代谢障碍，引起患者巩膜和皮肤等黄染称肝细胞性黄疸（hepatocellularjaundice）。此型黄疸血液中非酯型胆红素和酯型胆红素含量均增高，尿液颜色加深，粪便颜色变浅。（2）肝内梗阻性黄疸：由于肝细胞受损可致肝细胞各种载体的功能障碍，或胆管上皮细胞的胆汁分泌障碍，或肝内胆小管阻塞导致的胆汁排泌障碍引起患者巩膜和皮肤等黄染称肝内梗阻性黄疸（intrahepaticobstructivejaundice）。此型黄疸主要表现为酯型胆红素增高；粪便颜色变淡；尿色加深。(四)凝血功能障碍肝是合成大部分凝血因子、重要抗凝物质如蛋白C和抗凝血酶Ⅲ等和纤溶酶原、抗纤溶酶等的主要场所；同时肝细胞可清除多种激活的凝血因子和纤溶酶原激活物等。故肝功能不全可引起凝血功能障碍时，可出现出血倾向或促进弥漫性血管内凝血（DIC）的发生和发展。(五)

生物转化功能障碍（1）药物代谢障碍（2）解毒功能障碍：尤其是来自肠道的毒物可经侧支循环绕过肝脏，直接进入体循环。（3）激素灭活功能减弱：肝细胞受损后，激素的灭活功能降低，可出现①对胰岛素的灭活减少影响糖代谢，造成低血糖；②对醛固酮和抗利尿激素灭活减少，促进钠水潴留，参与腹水的形成；③雌激素灭活功能减弱，临床可见女性患者月经失调，男性患者女性化，或由于小动脉扩张使患者出现肝掌及蜘蛛痣等变化。(六)

免疫功能障碍肝脏Kupffer细胞能吞噬、清除衰老和破碎的红细胞，清除来自肠道的病毒和细菌及其毒素，参与监视、杀伤肿瘤细胞；同时肝功能不全时补体水平下降，会引起免疫功能下降，可导致肠源性内毒素血症，其原因包括：①内毒素入血增加、②内毒素清除减少。·肝性脑病肝性脑病(hepaticencephalopathy,HE)是指在排除其它已知脑疾病前提下，继发于肝功能障碍的一系列神经精神综合征，可表现为人格改变、智力减弱、意识障碍等特征，且这些特征是可逆的。另外，肝性脑病在临床上按神经精神症状的轻重分为四期：①前驱期(一期)：轻微的神经精神症状，表现为烦躁不安、欣快或焦虑，注意力差，反应迟缓，睡眠节律改变等；有轻微扑翼样震颤(asterixis)。②昏迷前期（二期）：症状加重，出现睡眠倒错、表情淡漠、言语不清及行为异常等；有明显的扑翼样震颤。③昏睡期(三期)：由明显的精神错乱，时间及空间定向障碍、健忘、言语混乱等症状，病人处于昏睡状态但呼之能醒。④昏迷期(四期)：完全昏迷，不能唤醒，对疼痛刺激无反应；无扑翼样震颤。·肝性脑病的发生机制：主要包括氨中毒学说、假性神经递质学说、氨基酸失衡学说和GABA学说。（一）氨中毒学说（ammoniaintoxicationhypothesis）1、血氨增高的原因（1）尿素合成减少，氨清除不足：血氨的清除主要通过肝脏鸟氨酸循环代谢途径而实现。肝功能严重障碍时，供给鸟氨酸循环的ATP不足，肝内鸟氨酸循环的酶系统（如精氨酸酶）严重受损，以及鸟氨酸循环各种底物（鸟氨酸、瓜氨酸或和精氨酸）缺乏，均可使由氨合成的尿素明显减少，导致血氨增高。（2）氨的产生增多：血氨主要来源于消化道、肾小管和肌肉等。肝功能不全时，各个来源的氨均有所增加，其中消化道产氨增多是血氨增高的主要来源。①肠道产氨增加：肠道内氨主要来源于肠腔中含氮化合物的分解，包括蛋白质分解产物氨基酸，在肠道细菌释放的氨基酸氧化酶作用下产氨；肝-肠循环过程中弥散入肠道的尿素，在细菌释放的尿素酶作用下产氨。正常时，每天肠道约产氨4g，通过门脉入肝经鸟氨酸循环清除氨。肝脏功能严重障碍时——a.门脉血流受阻，肠黏膜淤血、水肿，肠蠕动减弱及胆汁分泌减少等，消化吸收功能低下，未经消化吸收的蛋白成分在肠道潴留，使肠内氨基酸增多。b.肠道细菌生长活跃，细菌释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增多可使肠产氨增加。c.另外，肝硬化晚期可因合并肾功能障碍，尿素排泄减少，使弥散入肠腔的尿素增加，分解产氨增加。②肾脏产氨增加：正常时肾脏也可产生少量氨，当尿液pH偏低时，可与H＋结合成NH4＋而随尿排出。但肝功能不全患者由于过度通气，造成呼吸性碱中毒或应用碳酸酐酶抑制剂利尿时，肾小管泌H＋减少，使尿液pH增高，致氨与H＋结合生成NH4＋减少，而NH3弥散入血增加，也可使血氨增高。③肌肉产氨增加：肝性脑病患者昏迷前可出现明显的躁动不安和震颤等肌肉活动增强的表现，使肌肉的腺苷酸分解代谢增强，使肌肉产氨增多。2、氨对脑的毒性作用：NH3可自由通过血脑屏障进入脑内，血氨增高，导致NH3入脑增多；另外，当肝功能受损时，由于肝细胞灭活细胞因子（如TNF-α）等功能降低，使血脑屏障通透性增高，即使血氨不升高，进入脑内的游离氨也增多。脑内氨增多可通过干扰脑内正常神经递质、干扰能量代谢、影响神经细胞膜3种方式引起脑功能紊乱，导致肝性脑病。（1）氨使脑内神经递质发生改变：正常时脑内兴奋性神经递质与抑制性神经递质保持动态平衡，以维持中枢神经系统的兴奋性。肝功能衰竭时由于血氨增高使兴奋性神经递质（谷氨酸和乙酰胆碱等）减少或（和）抑制性神经递质（GABA和谷氨酰胺等）增多，影响神经冲动的传递，导致中枢神经系统功能紊乱。①对谷氨酸能神经传递的作用：谷氨酸(glutamate)为脑内主要兴奋性神经递质；肝性脑病时，脑内氨水平增高可影响脑内兴奋性神经递质的生成和消耗。早期，氨水平增高抑制α-酮戊二酸脱氢酶，但对丙酮酸脱氢酶的活性影响较小。α-酮戊二酸蓄积，并转氨基生成谷氨酸，患者表现为兴奋性增强。晚期，当脑内氨水平极高时，α-酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶的活性均受抑制，三羧酸循环受抑制，谷氨酸生成减少，影响神经传递功能，导致中枢神经系统不能维持正常的兴奋性，临床病人出现表情淡漠、活动减少乃至昏迷。②增强抑制性神经元活动：氨水平增高可介导抑制性神经元活动增强，详见GABA学说部分。③对其他神经递质的影响：在干醒脑病晚期，由于氨抑制丙酮酸脱氢酶的活性，从减少了乙酰CoA的生成，导致乙酰胆碱生成减少。（2）干扰脑细胞能量代谢：脑内神经活动耗能较多，而脑内贮存的糖原极少，因而脑内能量主要来源于入脑葡萄糖的有氧氧化过程。在肝性脑病发生发展过程中，尤其是肝性脑病晚期，脑内葡萄糖代谢率明显降低。主要表现为糖酵解增强，乳酸堆积，而ATP和磷酸肌酸水平降低。大量氨进入脑内，引起——①抑制丙酮酸脱氢酶（pyruvatedehydrogenase）的活性，妨碍丙酮酸的氧化脱羧过程，使ATP产生减少；②脑内氨升高时，α-酮戊二酸代偿性的与氨结合增加，影响三羧酸循环的正常进行，ATP产生减少；③α-酮戊二酸转氨基生成谷氨酸的过程，消耗了大量NADH，影响呼吸链递氢过程，使ATP产生减少；④大量谷氨酸与氨结合生成谷氨酰胺的过程，消耗了大量的ATP；⑤Na+-K+-ATP酶活化，消耗ATP。(3)氨对神经细胞膜的影响：正常时细胞膜对铵离子的选择通透性强于钾离子，当脑内氨增高时，铵离子可与钾离子竞争入胞，造成细胞外K＋浓度增高；同时氨增高可干扰神经细胞膜Na＋-K＋-ATP酶活性，进而影响细胞内外Na＋、K＋分布。由于细胞内外Na＋、K＋分布异常直接影响膜电位，从而干扰神经兴奋及传导等功能活动。氨增高还可导致线粒体内膜通透性改变，使其跨膜电位下降，导致线粒体肿胀，加重能量代谢障碍。（二）假性神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)正常时肝脏可解毒经消化道水解产生的有毒蛋白代谢产物，如苯丙氨酸和酪氨酸分解生成的苯乙胺和酪胺，在肝脏单胺氧化酶作的用下被氧化分解而解毒。当肝功能严重障碍时，肝细胞单胺氧化酶活性降低，无法对苯乙胺和酪胺进行有效分解，或其经侧支循环绕过肝脏直接进入体循环，使血中苯乙胺和酪胺浓度增高，并通过血脑屏障使脑内苯乙胺和酪胺浓度增高。在脑干网状结构中，增高的苯乙胺和酪胺在神经细胞内β-羟化酶作用下，分别生成苯乙醇胺(phenylethanolamine)和羟苯乙醇胺(octopamine)。苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常（真性）神经递质——去甲肾上腺素和多巴胺——极为相似，但生理效应极弱，故称为假性神经递质(falseneurotransmitter)。当脑内假性神经递质增多，可竞争性取代去甲肾上腺素和多巴胺被神经元摄取，并贮存在突触小体的囊泡中。但其被释放后的生理效应却远比去甲肾上腺素和多巴胺弱，脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能不能维持，从而引起昏迷。其建立依据有两方面：①肝性脑病患者脑内多巴胺、NA等神经递质减少；②应用左旋多巴可以明显改善肝性脑病患者的情况。但同时亦有大量研究结果不支持此学说。（三）血浆氨基酸失衡学说(plasmaaminoacidimbalancehypothesis)有些研究者观察到肝性脑病患者血浆或脑内支链氨基酸(branchedchainaminoacids,BCAA)减少或（和）芳香族氨基酸(aromaticaminoacids,AAA)增加，BCAA与AAA比值降低，可由正常的3～3.5下降至0.6～1.20。1、血浆氨基酸失衡的原因芳香族氨基酸主要通过肝脏降解，肝脏对芳香族氨基酸的降解速率取决于血中胰岛素或胰高血糖素水平和胰岛素/胰高血糖素比值。当肝脏功能严重障碍时，肝细胞对胰岛素和胰高血糖素的降解能力降低，使二者浓度增高，但胰高血糖素升高更显著，导致血中胰岛素/胰高血糖素比值降低，分解代谢增强。由于肝和肌肉蛋白的分解代谢增强而释放大量芳香族氨基酸入血；同时由于肝功能严重障碍，使血中芳香族氨基酸含量增高。支链氨基酸主要在骨骼肌中进行代谢，胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。当肝功能严重障碍时，肝脏对胰岛素灭活功能减弱，血中胰岛素水平增高，促使骨骼肌和脂肪组织加速降解支链氨基酸；同时由于血氨增高，支链氨基酸通过转氨基作用与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，进而与游离氨结合形成谷氨酰胺发挥解毒作用，使支链氨基酸水平降低。2、芳香族氨基酸与肝性昏迷生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸依赖同一载体转运系统通过血脑屏障并被脑细胞摄取，故当血中芳香族氨基酸的增多和支链氨基酸的减少时，因支链氨基酸减少而导致与芳香族氨基酸的竞争能力下降，芳香族氨基酸大量通过血脑屏障进入脑内，脑细胞摄取芳香族氨基酸增多，其中主要是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等，通过影响脑内神经递质的生成，干扰脑功能。增多的苯丙氨酸和酪氨酸可使假性神经递质的生成增多，如增多的苯丙氨酸在芳香族氨基酸脱羧酶作用下，生成苯乙胺，进一步在β-羟化酶作用下生成苯乙醇胺；同时高水平酪氨酸在芳香族氨基酸脱羧酶作用下生成酪胺，过多的酪胺与多巴胺竞争β-羟化酶，在后者作用下进一步生成羟苯乙醇胺，使假性神经递质的生成增多。另外，高水平的色氨酸可使抑制性神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)生成增加。5-羟色胺是重要的抑制性神经递质，且能抑制酪氨酸转变为多巴胺，从而阻碍正常神经递质的生成。（四）GABA学说(GABAhypothesis)脑内抑制性神经递质包括谷氨酰胺和GABA等。肝性脑病时，脑内氨水平增高促使CABA-A受体复合物与其配体结合，同时氨对脑内中枢抑制性递质介导的中枢功能抑制具有协同作用。同时，氨可减少星形胶质细胞对GABA的摄入并增加GABA的释放，即使在全脑GABA水平不变的情况下，仍可使突触间隙GABA水平增高，促使GABA-A受体活性增强，抑制神经冲动的传递功能，导致中枢神经系统处于抑制状态，严重时可导致临床病人昏迷。（五）其他神经毒素在肝性脑病发病中的作用如锰、硫醇、脂肪酸、酚等的毒性作用。·肝性脑病的诱因：（一）氮负荷增加：原因包括上消化道出血、利尿剂使用不当、抽腹水过速等。①上消化道出血：肝硬变患者食道下端静脉破裂而出血时，肠道内含氮物质急剧增高，滞留肠内氨基酸增多，增多的含氮物质在细菌分解作用下产氨增多②利尿剂使用不当：使用抑制碳酸酐酶利尿剂利尿且未及时补钾情况下，或过度利尿引起血容量降低，引起肾前性肾功能不全，均可导致低钾性碱中毒，引起肠道吸收NH3增多和肾泌H+排NH4+功能下降；同时pH升高引起血中NH3的比例上升。③抽腹水不当：一次抽腹水过多过快，可增加肠道NH3和其它含氮物质的吸收；由于大量和快速的抽腹水，可致病人出现脱水和K+缺乏，后者又可导致低钾性碱中毒，加重NH3的产生增多和清除不足，促进肝性脑病的发生。（二）血脑屏障通透性增强如感染时，脑组织耗能增加，脑能量相对缺乏，同时各种细胞因子的产生增大了血脑屏障通透性，从而增加了脑对氨和其他毒性物质的敏感性。（三）脑敏感性增高如止痛、镇静或麻醉药的使用不当时，因肝功能不全可致各种毒物在体内大量蓄积并作用于脑，使脑对中枢神经抑制药物敏感性增强。·肝性脑病的防治原则：(一)防止诱因1．减少氮负荷：及时清除肠道积血或严格控制蛋白摄入量，以减少氮负荷；2．防止上消化道大出血；3．防止便秘，减少肠道有毒物质进入体内；4．避免过度利尿、抽腹水不当、低钾性碱中毒等情况；5.

避免长期过量的应用止痛镇静或麻醉等药物，以缓解脑敏感性的增强；积极预防和及时控制各种感染，缓解血脑屏障通透性的增高。(二)降低血氨1．口服乳果糖等使肠道pH降低，减少肠道产氨和利于氨的排出；2．应用门冬氨酸和鸟氨酸制剂降血氨；3．纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别是纠正碱中毒，以减少氨的生成和促进清除；4．口服新霉素等抑制肠道细菌繁殖，以减少产氨。(三)其他治疗措施纠正氨基酸失衡、补充正常神经递质（如左旋多巴）、改善肝及脑的供氧状态、保护脑功能和防止脑水肿等辅助措施和支持疗法。(四)肝移植·肝肾综合征肝肾综合征(hepatorenalsyndrome,HRS)：是指肝硬化失代偿期或急性重症肝病时，继发于肝功能衰竭基础上的肾功能衰竭，故又称为肝性功能性肾功能衰竭（hepaticfunctionalrenalfailure）。一、肝肾综合征的病因和分型各种类型的肝硬化、重症病毒性肝炎、暴发性肝衰竭、肝癌等均可导致肝肾综合征。临床上可依据发病速度将HRS分为I型和II型。I型HRS属急性型，指患者起病急，2周内肾功能急剧下降，肝功能亦急剧下降，出现黄疸及肝性脑病。II型HRS属慢性型，指患者病情相对稳定，以顽固性腹水为特征。二、肝肾综合征的发病机制HRS的典型特征为外周动脉扩张，肾血管收缩及血流减少，肾