葛长江-冠心病中西医结合治疗进展

目录23冠心病的研究进展冠心舒通胶囊研究进展中药治疗冠心病1第1页，共64页。我国冠心病的现状心血管病是我国城市和乡村人群首位死亡原因1冠心病是一类严重危害人类健康、影响生活质量的常见病近二十余年，随着人们生活水平的提高、生活方式的改变，我国冠心病的发病率和死亡率逐步上升1冠心病已成为我国居民的重要死因和主要的致残原因21.中国成人血脂异常防治指南,

20072.中国公共卫生,2008;24(1):1449-50第2页，共64页。我国冠心病的发展趋势中国60岁年龄组人群的冠心病患病人数第3页，共64页。2002年-2013年城乡居民冠心病死亡率变化趋势2014年中国心血管病报告我国冠心病的发展趋势第4页，共64页。2002年-2013年城乡居民急性心肌梗死死亡率变化趋势2014年中国心血管病报告我国冠心病的发展趋势第5页，共64页。慢性冠脉病

稳定性心绞痛

缺血性心肌病

隐匿性冠心病急性冠脉综合症（ACS）

不稳定型心绞痛NSTEMISTEMI根据发病特点及治疗原则分为两大类NSTE-ACS第6页，共64页。药物治疗

西药治疗

中药治疗介入治疗冠心病的内科治疗第7页，共64页。

抗栓治疗调脂治疗抗缺血其它药物

冠心病药物治疗第8页，共64页。2015ESCNSTE-ACS指南NSTE-ACS患者PCI的抗栓治疗建议口服抗血小板治疗推荐推荐级别证据水平阿司匹林推荐用于所有无禁忌症的NSTE-ACS患者，负荷剂量150-300mg（之前未使用阿司匹林者），维持剂量75-100mg/日，无论何种治疗策略长期使用。Aspirinisrecommendedforallpatientswithoutcontraindicationsataninitialoralloadingdosedof150–300mg(inaspirin-naivepatients)andamaintenancedoseof75–100mg/daylong-termregardlessoftreatmentstrategy.IA在阿司匹林的基础上建议加用一种P2Y12受体抑制剂，应用时间为12个月，除非患者存在禁忌证如过度出血风险。AP2Y12inhibitorisrecommended,inadditiontoaspirin,for12monthsunlesstherearecontraindicationssuchasexcessiveriskofbleeds.IA替格瑞洛(负荷剂量180mg，日剂量90mgbid)：推荐用于所有无禁忌证*、缺血中-高风险患者（如肌钙蛋白升高），不论患者的起始治疗方案如何，都应使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（应该在开始替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷）Ticagrelor(180mgloadingdose,90mgtwicedaily)isrecommended,intheabsenceofcontraindications*,forallpatientsatmoderate-to-highriskofischaemicevents(e.g.elevatedcardiactroponins),regardlessofinitialtreatmentstrategyandincludingthosepretreatedwithclopidogrel(whichshouldbediscontinuedwhenticagrelorisstarted).IB普拉格雷(负荷剂量60mg，日剂量10mg)：推荐用于无禁忌证**、准备接受PCI治疗者。Prasugrel(60mgloadingdose,10mgdailydose)isrecommendedinpatientswhoareproceedingtoPCIifnocontraindication.IB氯吡格雷(负荷剂量300–600mg，日剂量75mg)：推荐仅用于无法获得替格瑞洛或普拉格雷或需要口服抗凝药治疗的患者Clopidogrel(300–600mgloadingdose,75mgdailydose)isrecommendedforpatientswhocannotreceiveticagrelororprasugrelorwhorequireoralanticoagulation.IB出血高风险者，药物洗脱支架(DES)置入术后，可考虑应用P2Y12受体抑制剂3-6个月治疗。P2Y12inhibitoradministrationforashorterdurationof3–6monthsafterDESimplantationmaybeconsideredinpatientsdeemedathighbleedingrisk.IIbA冠状动脉解剖情况未知的患者，不推荐应用普拉格雷。Itisnotrecommendedtoadministerprasugrelinpatientsinwhomcoronaryanatomyisnotknown.IIIB第9页，共64页。新指南对抗凝治疗的更新RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320比伐卢定从替代肝素改变为替代肝素+GPIIb/IIIa抑制剂，且为I/A推荐磺达肝癸钠降为I/B级推荐2015ESC指南推荐推荐级别证据水平推荐PCI术中使用比伐卢定（0.75mg/kgiv冲击，1.75mg/kg/h使用至术后4h）作为普通肝素与GPIIb/IIIa受体抑制剂联合使用的替代治疗。IA2011ESC指南推荐推荐级别证据水平紧急或早期侵入治疗者，尤其存在高出血风险者，推荐使用比伐卢定作为普通肝素的替代治疗与临时GPIIb/IIIa受体抑制剂联合使用。IB2015ESC指南推荐推荐级别证据水平无论何种治疗策略，推荐磺达肝癸钠(2.5mg皮下注射，每日1次)作为最具疗效-安全性的抗凝治疗药物。IB2011ESC指南推荐推荐级别证据水平推荐磺达肝癸钠(2.5mg皮下注射，每日1次)作为最具疗效-安全性的抗凝治疗药物。IA新指南首次对利伐沙班进行了推荐2015ESC指南推荐推荐级别证据水平既往无卒中/TIA且缺血风险高同时出血风险低的NSTE-ACS患者，停用肠外抗凝药后，可考虑使用低剂量利伐沙班（2.5mg2次/日，使用约1年）IIbBNSTE-ACS患者PCI的抗栓治疗建议第10页，共64页。

抗栓治疗调脂治疗抗缺血其它药物

冠心病药物治疗第11页，共64页。LDL-C水平和CHD事件密切相关：

LDL-C水平越低，CHD事件发生率越低RaymondC,etal.

CleveClinJMed.2014Jan;81(1):11-9.LDL-Cmg/dL(mmol/L)事件发生率（%）第12页，共64页。DYSIS-China调查研究显示：

中国极高危患者达标率仅为39.7%，现状堪忧1F.Wangetal.Atherosclerosis237(2014)99-105极高危：急性冠脉综合征或缺血性心血管疾病合并糖尿病，治疗目标值：TC＜120mg/dL，LDL-C<80mg/dL高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10-15%，治疗目标值：TC＜160mg/dL，LDL-C<100mg/dLn=3092n=14916n=2782n=4527n=25317第13页，共64页。中外血脂指南中ASCVD（含冠心病）患者的LDL-C降低目标：

降至1.8mmol/L或降幅≥50%1-3Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-7.2013国际动脉粥样硬化学会（IAS）立场报告：全球血脂异常诊治建议1二级预防的LDL-C干预目标为<1.8mmol/L(<70mg/dl)2014美国国家脂质协会血脂异常管理建议2：ASCVD患者在危险分层中属于极高危患者，极高危患者的治疗目标为：非HDL-C和LDL-C的目标分别为＜100mg/dl和＜70mg/dlASCVD患者：LDL-C降低目标为<1.8mmol/L

若经他汀类药物治疗后患者LDL-C不能达到此目标值，可将基线LDL-C水平降低50％作为替代目标2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议3第14页，共64页。强化降低LDL-C被国内外权威指南一致推荐1-5强化降低LDL-C被一致推荐他汀是首选降脂药物合适的LDL-C目标:LDL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD*）患者指南／共识2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南2013年ACC/AHA胆固醇治疗指南2014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南2014年NLA血脂异常管理建议2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818;StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.

KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-2362014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-7.第15页，共64页。二级预防长期管理，首次推荐高强度他汀及非他汀降脂药物NSTE-ACS长期管理推荐推荐级别证据水平推荐建议所有患者改变生活方式（包括戒烟，规律体力活动和健康饮食）。Itisrecommendedtoadviseallpatientsonlifestylechanges(includingsmokingcessation,regularphysicalactivityandahealthydiet).IA如果无禁忌症，推荐尽早开始高强度他汀类药物治疗且长期维持。Itisrecommendedtostarthigh-intensitystatintherapyasearlyaspossible,unlesscontraindicated,andmaintainitlongterm.IAACEI推荐用于LVEF≤40％或心力衰竭，高血压或糖尿病，且无禁忌症者。ARB可作为ACEI的替代治疗，尤其是ACEI不能耐受时。AnACEinhibitorisrecommendedinpatientswithLVEF≤40%orheartfailure,hypertensionordiabetes,unlesscontraindicated.AnARBprovidesanalternative,particularlyifACEinhibitorsarenottolerated.IAβ受体阻滞剂推荐用于LVEF≤40％且无禁忌的患者。Beta-blockertherapyisrecommendedinpatientswithLVEF≤40%,unlesscontraindicated.IA盐皮质激素受体拮抗剂，优选依普利酮，推荐用于NSTE-ACS后LVEF≤35％同时存在心力衰竭或存在糖尿病，但没有显著肾功能不全或高钾血症的患者。Mineralocorticoidreceptorantagonists,preferablyeplerenone,arerecommendedinpatientswithLVEF≤35%andeitherheartfailureordiabetesafterNSTE-ACSbutnosignificantrenaldysfunctionorhyperkalaemia.IA推荐舒张压目标值<90mmHg（糖尿病患者<85mmHg）。Adiastolicbloodpressuregoalof<90mmHgisrecommended(<85mmHgindiabeticpatients).IA应考虑参加一个规划良好的心脏康复项目以改变生活习惯，提高治疗依从性。Participationinawell-structuredcardiacrehabilitationprogrammetomodifylifestylehabitsandincreaseadherencetotreatmentshouldbeconsidered.IIaA如果患者使用最大耐受剂量他汀后，LDL-C水平依然≥70mg/dl(≥1.8mmol/L)，应考虑加用一种非他汀类药物以进一步降低LDL-C。InpatientswithLDLcholesterol≥70mg/dL(≥1.8mmol/L)despiteamaximallytoleratedstatindose,furtherreductioninLDLcholesterolwithanon-statinagenteshouldbeconsidered.IIaB收缩压目标值应考虑<140mmHg.Asystolicbloodpressuregoalof<140mmHgshouldbeconsidered.IIaBRoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv3202015年ESCNSTE-ACS患者管理指南1第16页，共64页。单击此处添加段落文字内容早治疗，早获益1单击此处添加段落文字内容强化治疗，更多获益2长期治疗，持续获益3术前强化，额外获益4冠心病一级和二级预防他汀治疗策略第17页，共64页。

抗栓治疗调脂治疗抗缺血其它药物

冠心病药物治疗第18页，共64页。硝酸酯类

β受体阻断剂钙拮抗剂ACEI/ARB冠心病的抗缺血治疗第19页，共64页。

抗栓治疗调脂治疗抗缺血其它药物

冠心病药物治疗第20页，共64页。21随着人们生活水平的提高，冠心病的发病率和死亡率逐年升高，目前首选介入治疗（PCI），介入治疗可改善冠心病患者的生存质量和预后。冠心病介入治疗第21页，共64页。第22页，共64页。第23页，共64页。24冠心病介入治疗支架内血栓支架内再狭窄介入治疗时代下仍面临的挑战冠心病介入治疗第24页，共64页。冠心病介入治疗25PCI患者双联抗血小板治疗为基础，然而部分患者对抗血小板药物表现为低反应性或者无反应性，此类患者为支架内血栓风险高危人群。阿司匹林抵抗P2Y12受体拮抗剂抵抗第25页，共64页。冠心病介入治疗26血栓机制多靶点、多通道且呈网络状抗栓非坦途：新型ADP受体抑制剂尚不充分中西医结合更具优势………第26页，共64页。

冠心病介入治疗---迎来新时代TCT2015：生物可吸收支架Absorb不输钴铬支架依维莫司涂层生物可吸收支架（雅培Absorb）治疗非复杂性阻塞性冠心病患者1年时的靶病变失败率与钴-铬合金依维莫司支架（雅培Xience）相似。研究主要终点包括心源性死亡、靶血管心梗及缺血所致靶病变血运重建（TLR），两组患者中的主要终点发生率无显著差异ABSORBIII试验ABSORBIII试验结果证明了Absorb支架治疗稳定冠心病及ACS患者1年时的安全有效性，但还需对其相关长期预后进行研究第27页，共64页。鉴于某些中药成分具有调节稳定斑块、抗栓、良好的抑制平滑肌细胞增殖的作用，并能促进内皮化开发中药药物涂层支架也已起步……紫杉醇水蛭素复合物微孔载药支架---心衡支架莪术中药涂层支架---ZES支架其他中药药物涂层支架的研制第28页，共64页。

随着血运重建术和二级预防药物在冠心病治疗中的广泛应用，冠心病的防治水平得以明显提高。然而，反复复发的急性心血管事件、再次入院以及不良的生活质量仍困扰着广大冠心病患者，如何进一步提高冠心病二级预防效果、改善远期预后和生存质量等问题仍是现代医学面对的难题第29页，共64页。目录23冠心病的研究进展冠心舒通胶囊研究进展中药治疗冠心病1第30页，共64页。中医对冠心病的认识《黄帝内经》张仲景《金匮要略》冠心病被称为“胸痹”“心痛”“真心痛”“厥心痛”“心悸”制定了瓜蒌薤白白酒汤等九张方剂，以取温通散寒，宣痹化湿之效第31页，共64页。32中药在冠心病治疗的优势123根据病机整合多种药物，多靶点多层次整体治疗，全面有效一药多能，使用简单，避免了西药繁多的弊病药物多数经过长时间实践检验，使用安全放心中成药冠心病的治疗药物治疗介入治疗冠脉搭桥第32页，共64页。冠心病的主要发病机制氧化应激细胞凋亡心肌缺血心肌肥大内皮损伤冠心病胡大一，冠心病诊断与治疗研究进展，中华心血管病杂志，2003第33页，共64页。34痰浊和血瘀是冠心病的主要病机“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去而积成矣。”——《灵枢·百病始生》冠心病的中医病机病位：主要在心肾，病及五脏。治疗原则：补气活血、芳香温通、豁痰散结。第34页，共64页。

寒则凝滞，不通则痛；得温则通。药物可以舒通血脉。中医理论依据现代药理研究减慢心率、解除冠脉痉挛、改善心肌缺血。

扩张血管、强心通血脉。

抗氧化、调节血脂。对血管内皮有保护作用。逆转左室肥厚。对缺血再灌注损伤大鼠心肌有保护作用。冠心病的治疗第35页，共64页。“调节心主血脉的功能，益气活血，化瘀通脉”在抗缺血、预防血管再狭窄，血栓形成和改善患者预后具有独特的优势冠心病的中西医结合治疗第36页，共64页。冠心病中西医结合真实世界的研究目的：采用真实世界研究方法，在北京地区调查住院冠心病患者治疗状况并评估其预后因素及中西医结合治疗效果。随访3年。2011.8～2012.21087住院冠心病患者入选并成功随访1040例排除：严重精神疾病(4)晚期恶性肿瘤(8)严重终末期器官疾病(16)拒绝参加随访者(19)不良心血管事件分析中西医结合治疗组N=516常规西医治疗组N=524合并有焦虑/抑郁障碍N=577第37页，共64页。冠心病中西医结合真实世界的研究中西医结合治疗组常规西医治疗组全部MACEs心源性死亡/心梗心源性死亡心梗血运重建其他事件因不稳定性心绞痛再入院缺血性脑卒中严重出血9.1%（47）2.3%（12）0.4%（2）2.1%（11）7.2%（37）7.6%（39）2.3%（12）0.4%（2）13.3%（70）3.6%（19）1.7%（9）2.1%（11）11.4%（60）12.4%（65）1.9%（10）0.4%（2）11.3%（117）3.0%（31）1.1%（11）2.2%（22）9.3%（97）10.0%（104）2.1%（22）0.4%（4）中西医结合组和常规西医治疗组患者不良心血管事件发生情况第38页，共64页。冠心病中西医结合真实世界的研究经logistics向前逐步回归分析筛选出的有统计学差异的预后因素（Forwardstepwise）：Finallythevariantsofbeingintroducedsuccessfullyandretainedinforwardstepwiseregressionequation(introducedcriteria:P<0.05,exclusivecriteria:P>0.10)asbelow:Variants血运重建OR(95%CI)PVariants心源性死亡/心梗OR(95%CI)PAge≥65years2.224(1.401-3.530)0.001Age≥65years6.389(2.874-14.201)<0.001myocardialinfarction2.561(1.621-4.047)<0.001Heartfailure7.969(2.530-25.108)<0.001Diabetesmellitus1.650(1.039-2.622)0.034Statins0.323(0.120-0.871)0.025Multi-vessellesion2.554(1.597-4.085)<0.001Baselinehs-CRP≥3mg/l1.678(1.069-2.634)0.025Moderateorsevereanxiety/depression1.849(1.151-2.970)0.011Anti-plateletagents0.422(0.185-0.965)0.041Betablockers0.626(0.398-0.985)0.043Statins0.318(0.165-0.612)0.001IMtherapy0.583(0.365-0.931)0.024注：IMtherapy中西医结合治疗第39页，共64页。冠心病中西医结合真实世界的研究中西医结合治疗能够降低冠心病患者血运重建终点事件的发生率，相对风险降低达41.7%，是血运重建这一事件的独立的保护性预后因素中西医结合治疗同时有降低心源性死亡/心梗事件这一硬终点的潜在获益趋势，相对风险降低同样达到41%左右，但目前仍未达到统计学差异要求，可能跟样本量小有一定关系第40页，共64页。ABCDE中“中药”应占有一席之地第41页，共64页。目录23冠心病的研究进展冠心舒通胶囊研究进展中药治疗冠心病1第42页，共64页。冠心舒通胶囊循证医学临床试验ICTRP注册号：NCT02280850中国第一个快速改善冠心病心绞痛症状的现代专利蒙药临床监督单位：沈阳亿灵医药科技发展有限公司统计分析单位：北京赛盟医药科技发展有限公司第43页，共64页。君广枣臣丹参佐丁香佐冰片使天竺黄研究背景—蒙药典范“冠心舒通胶囊”第44页，共64页。来源：本品系蒙古族习用药材。为漆树科植物南酸枣Choerospondiasaxillaris(Roxb.)BurttetHill的干燥成熟果实。性味归经：甘、酸，平。功能主治：行气活血，养心，安神。用于气滞血瘀，胸痹作痛，心悸气短，心神不安，神经衰弱、失眠等。主要成分：黄酮类、甾醇．有机酸、香豆索、糖类、挥发油、鞣质及其它酚性成分广枣蒙医治疗心脏病的习用药材，疗效确切。13世纪后叶，广枣就开始被蒙医应用治疗心脏病。研究背景—“冠心舒通胶囊”君药“广枣”第45页，共64页。冠心舒通胶囊治疗慢性稳定型心绞痛（心血瘀阻证）多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验有效性安全性研究方案-试验目的第46页，共64页。组长单位：沈阳军区陆军总医院韩雅玲院士牵头申办单位：陕西步长制药有限公司北京安贞医院吕树铮教授广东省中医院陈伯钧教授辽宁中医药大学附属医院张艳教授......全国共12家大型三甲医院参与冠心舒通胶囊治疗慢性稳定型心绞痛（心血瘀阻证）多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验研究方案-参研单位第47页，共64页。纳入标准18-65周岁中医辩证为心血瘀阻证者；受试者知情，自愿签署知情同意书

稳定型心绞痛症状至少3个月或以上（近一周发生过至少2次典型心肌缺血症状），心绞痛严重程度属于稳定型心绞痛患者（加拿大CCS分级属于Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ级）范围

符合以下检查1项者（1）曾进行冠脉造影，明确至少有一支主冠脉分支≥50%（2）有典型的心绞痛症状，并且ETT结果阳性或冠脉CTA示至少有一支主要冠状动脉分支狭窄≥50%（3）既往有心肌梗死病史（至少6个月以上）研究方案-严格的入组标准第48页，共64页。1.急性冠脉综合征或高度疑似急性冠脉综合征；2.变异型心绞痛或不稳定型心绞痛；3.入选前6个月内出现心肌梗死的患者；4.曾经造影或CTA证实左主干病变，且未经再血管化；5.中重度主动脉瓣狭窄、肥厚型梗阻型心肌病或充血性心力衰竭患者（NYHAclassⅢ-Ⅳ）；6.冠脉血运重建术（PCI/CABG）1年以下者；8.高血压控制不良者（入组SBP>170mmHg,或DBP>100mmHg）；9.低血压者（入组SBP<90mmHg,或DBP<60mmHg）或既往有体位性低血压者；10.ECG显示完全左束支传导阻滞，预激综合征，左室肥厚，起搏心律；研究方案-排除标准第49页，共64页。11.肝功能不全（ALT或胆红素高于正常值上限者）、肾功能不全（血肌酐高于正常值上限者）；12.活动性消化道溃疡及皮肤溃疡患者；13.经检查证实存在重度神经官能症、更年期症候群、甲亢、颈椎病、胆心综合征、胃及食管反流、食管裂孔疝、主动脉夹层等所致胸痛者；14.既往有造血系统疾病者、特异性出血史者或由于服用法华令引起的出血史者；15.滥用药物者，患者在过去2年有酗酒史或对已知的药物有依赖性者；16.精神病患者；17.不能完成运动试验者（注：仅针对需要完成运动试验的部分病例）；18.怀孕、哺乳期患者；19.已知或怀疑对本研究药物过敏者或过敏体质者；20.近4周做过较大手术或近3个月内参加任何其他试验者。研究方案-严格的排除标准第50页，共64页。试验设计多中心、随机、双盲、安慰剂对照优效性临床研究受试者数量共300例，试验组150例对照组150例疗程双盲试验期4周,随访3月，6月研究方案-试验设计概要第51页，共64页。试验组：冠心舒通，一次3粒，一日3次，连用4周，口服。对照组：安慰剂，一次3粒，一日3次，连用4周，口服。合并用药：(1)除试验用药外，必要时可口含服硝酸甘油，记录用量。(2)在不改变患者基础治疗的基础上加用冠心舒通胶囊，基础治疗合并的其他药物均应详细记录在合并用药表内。(3)合并疾病所必须继续服用的药物，必须在病例报告表中记录药名、用量、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。(4)在试验过程中发生的不良事件、不良反应用药要仔细记录于不良事件表中。研究方案-加载试验，最贴近临床实际第52页，共64页。心绞痛疗效（每周心绞痛发作次数平均值）

1.中医证候疗效2.每天硝酸甘油使用量（平均值）；3.西雅图痛量表（SAQ）；4.ETT中从开始运动到出现心绞痛发作的时间；5.ETT中从开始运动到出现ST段压低1mm的时间；主要指标

次要指标

有效性评价指标研究方案-观察指标第53页，共64页。研究结果-中医证候整体有效率高达90%以上第54页，共64页。研究结果-加用冠心舒通提高心绞痛