结内NHL放射治疗靶区勾画及剂量指南

结内NHL放射治疗靶区勾画及剂量指南国际淋巴瘤放射治疗协作组（ＩＬＲＯＧ）现代放射治疗靶区勾画及剂量指南———结内ＮＨＬ前言国际淋巴瘤放射治疗协作组（ＩＬＲＯＧ）在召开国际学术会议并分析目前的相关医学证据后，制定了本指南。既往以淋巴结区为靶区的扩大野和累及野照射已经被小野照射所取代，照射范围仅包括确诊时查见的淋巴结累及部位。累及部位放疗（ＩＳＲＴ）是一个新的概念，本指南明确定义了ＩＳＲＴ的ＣＴＶ范围。对于惰性ＮＨＬ，单纯放疗常作为根治手段，因此应考虑更大的照射野。为了既实现肿瘤ＬＣ这一主要目标，又降低正常组织损伤的风险，ＩＭＲＴ、呼吸门控、ＩＧＲＴ、四维图像等先进治疗技术都应使用于临床。放疗被广泛应用于恶性淋巴瘤的治疗，而且是很多早期患者的根治手段。放疗作为单一的根治手段在一部分淋巴瘤的治疗中依然举足轻重。目前在化疗基础上联合利妥昔单抗免疫治疗提高了很多Ｂ细胞来源ＮＨＬ疗效，并且成为了其主要治疗方法。对于很多早期患者以及经过挑选的大肿块、结外、分期较晚、侵袭性的ＮＨＬ患者，放疗仍然能够提高ＬＣ率，在综合治疗中仍旧扮演着重要角色。而大多数早期惰性淋巴瘤只需行单纯放疗。对根治性治疗方案的晚期不良反应和存活患者生活质量的关注越来越多。因此，最重要的是：既要保证较好的长期ＬＣ率，又要尽量降低对靶区周围正常组织的辐射暴露。而且大多数淋巴瘤治疗后复发都位于先前的受累部位，而放疗对减少随后的局部复发非常有效。既往的淋巴瘤放疗指南制定年代较早，而今，现代图像学技术可以识别显性（大体）病灶，而且有效的化疗可以杀灭隐匿性（亚临床）病灶。受累野是以解剖学标志及周围未受累淋巴结构成的，以之为基础的淋巴瘤放疗指南已不再适用于现代放疗。现代放疗的重点更多在于减少正常组织受量。尽管目前仍然缺乏随机研究的证据来支持缩小照射野，但是越来越多的证据指出缩野后ＬＣ依然很好。指南主要关注局限期结内ＮＨＬ的成年患者，也包括晚期的大肿块及残存病变的患者。指南包含了侵袭性和惰性淋巴瘤治疗方案。指南还讨论了放疗在晚期ＮＨＬ、复发淋巴瘤、结外ＮＨＬ姑息治疗等方面的应用。靶区设计原则淋巴瘤现代放疗计划的设定基于ＩＣＲＵ８３号报告所阐述的靶区概念，即ＧＴＶ、ＣＴＶ、以及由ＧＴＶ、ＣＴＶ外扩而成的ＰＴＶ。ＰＴＶ用于确定剂量覆盖范围。该方法允许直接比较诊断图像，提高了淋巴结定位的准确性。将放疗作为单一治疗手段还是巩固治疗手段，这对确定靶区很重要。当化疗抗拒而对显性病灶、亚临床或隐匿性病灶都不能杀灭时，或许应对抗拒或残留的淋巴瘤病灶采用高量大野放疗，以期获得持久的ＬＣ。放疗作为主要治疗方式单纯放疗可作为局限期惰性淋巴瘤的根治治疗。局限性侵袭性结内ＮＨＬ患者因严重的并发症而不能耐受化疗为主的治疗时，给予单纯放疗也可取得良好的疗效。局部放疗对于化疗抗拒的局限性病变也是非常适合的。对大多数需以放疗为主要治疗方式的放疗准备中，推荐使用静脉增强剂以保证ＧＴＶ能够被很好地显影。对于未接受化疗的病例，ＣＴＶ的范围应该更大一些，需覆盖毗邻的淋巴结（即使是正常大小）。因为对这些亚临床病灶而言，放疗是唯一的治疗手段。而且对于未接受有效全身治疗的患者，放疗剂量也应该有所调整。放疗作为综合治疗中的组成部分放疗常作为局限性侵袭性结内ＮＨＬ综合治疗的组成部分，用作系统化疗后的巩固治疗。老年患者对化疗的耐受性较差，对于降低了化疗强度的这部分患者而言，放疗的作用更加显著。大量老年患者不能耐受足量、足疗程的化疗，需要对化疗的药物剂量、方案、周期数做出调整或者减少。许多这类病变局限的患者采用简化化疗和巩固放疗后能够被治愈。考虑到这类患者一旦复发就没有有效的挽救方案，所以放疗的作用尤为重要。最近的研究数据表明初始大肿块和结外病变患者，甚至化疗后达ＣＲ的晚期患者，接受巩固放疗均可改善预后。这类患者的ＧＴＶ在化疗后会明显改变，所以进行巩固ＩＳＲＴ时特别重要的一点就是必须复习化疗前的图像资料，在模拟ＣＴ上勾画出“化疗前ＧＴＶ”。淋巴瘤放疗靶区范围定义１．ＲＯＩ获得：淋巴瘤的放疗计划基于ＣＴ模拟、ＰＥＴ?ＣＴ模拟或者ＭＲＩ模拟的三维图像。如果ＰＥＴ或ＰＥＴ?ＣＴ图像不是模拟定位取得的，就必须与ＣＴ模拟图像进行融合，这样最初的感兴趣区才能够在模拟图像上显示。如果融合无法实现，可进行仔细的人工勾画。最理想的是，采用治疗体位以及相应固定装置获得所有图像。２．化疗前（或术前）ＧＴＶ：在任何会影响肿瘤体积的治疗开始前，图像上显示的淋巴瘤侵犯范围都应当在模拟定位图像上勾画出来，大多数情况下这些区域必须包含在ＣＴＶ中。３．未化疗或化疗后ＧＴＶ：未治疗或者化疗后ＧＴＶ的图像应当在模拟定位图像上勾画出来，其通常作为ＣＴＶ的一部分。（１）ＣＴＶ定义：ＣＴＶ原则上应覆盖最初的ＧＴＶ（任何治疗之前），即便是超出了受侵的组织或器官。但是如肺、肾、肌肉等即使先前被ＧＴＶ占据，如果正常结构确未受侵时，也应根据临床判断排除在ＣＴＶ之外。勾画ＣＴＶ时应考虑以下几点：图像的质量和准确性、肿瘤的侵犯模式、潜在的亚临床病灶、邻近器官的照射限量。如果有数个淋巴结受侵，但彼此距离＜５ｃｍ，可考虑只用一个ＣＴＶ将它们覆盖；但如果有数个淋巴结受侵，彼此距离＞５ｃｍ，则分别用它们各自的ＣＴＶ逐一覆盖，ＣＴＶ外扩为ＰＴＶ的指导意见参见下文。（２）ＩＴＶ定义：依据ＩＣＲＵ第６２号报告，考虑到患者体内ＣＴＶ的大小、形状、位置的不确定性，所以外扩ＣＴＶ形成ＩＴＶ。ＩＴＶ大多与靶区运动有关，而靶区运动基本出现于受呼吸影响的胸部和上腹部。四维ＣＴ是明确ＩＴＶ边界的最佳方法。通过Ｘ线透视或者资深医生经验性判断也可作为替代方法。胸部或上腹部的ＩＴＶ需要在头脚方向外扩１．５～２ｃｍ。在放疗的分次内或分次间照射时，如果靶区不易出现形状或位置改变（例如头颈部），就不必需要外扩ＩＴＶ。（３）ＰＴＶ定义：ＰＴＶ包括ＣＴＶ（相关时也包括ＩＴＶ）以及由摆位造成的患者位置与射线束的不确、定性，这种不确定性存在于放疗计划设计、治疗各个环节。各个放疗中心对ＰＴＶ范围的设置是不同的。医师和／或物理师设置的ＰＴＶ及其外扩边界取决于对摆位误差的估计。固定装置的性能、体位、内部器官运动以及患者的配合程度都会影响摆位误差。原则上，外扩边界建立于概率之上。外扩边界不应是线性增加，因为这将导致根据很少发生的极端情况产生很大的外扩边界。（４）ＯＡＲ定义：ＯＡＲ是指能出现放射不良反应（一般与放射剂量相关）的重要正常器官。ＯＡＲ与治疗计划或处方剂量有关，必须在模拟定位图像上勾画出来。物理师应当计算ＤＶＨ，放疗计划评估必须考虑到可能发生的正常组织并发症概率。放疗剂量设置对于结内ＮＨＬ，传统的照射剂量范围为３０～５５Ｇｙ，采用１．８～２Ｇｙ的常规单次分割剂量。对于侵袭性ＮＨＬ，化疗后给予最高４０～５５Ｇｙ的剂量已经在临床研究中使用。大多数回顾性研究中，对滤泡淋巴瘤和边缘区淋巴瘤单纯放疗的剂量分别为３５～４５Ｇｙ和３０Ｇｙ。目前研究发现最常见的惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的相对放射敏感性存在差异。英国开展的一项大型前瞻性随机临床研究对“低度放射敏感”（基本为滤泡淋巴瘤）采用２４Ｇｙ及４０Ｇｙ两种剂量对比，对“高度放射敏感”（基本为弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤）采用３０Ｇｙ及４０Ｇｙ两种剂量对比。需要重点说明的是大多数患者均已接受化疗，放疗为巩固治疗。１０００余名患者被随机分组，中位随访５．６年后，这两种淋巴瘤亚型的高剂量组与低剂量组疗效无差别。放疗计划１．图像在放疗计划中的作用：淋巴瘤的分期和疗效评价均依靠三维图像，包括ＣＴ和功能图像（氟代脱氧葡萄糖ＰＥＴ）。这些图像最好采用放疗体位并在肿瘤放疗医师的参与下取得。推荐使用增强ＣＴ以利于勾画淋巴结并与血管相区分。若放疗中心可行增强ＰＥＴ?ＣＴ检查，则无须再行增强ＣＴ。ＰＥＴ／ＣＴ的增强显影不受衰减校正的影响。对腹部、盆腔扫描应使用口服显影剂显影肠道。模拟定位时使用的四维ＣＴ有助于确定受呼吸运动影响部位的ＩＴＶ。高质量的图像是高质量放疗计划的基础。2.体位固定：必须对患者身体合适地固定后才能进行ＣＴ模拟定位。病变位于头颈部的患者，应使用定制的热塑面模。对感兴趣区连续扫描的扫描层厚不得大于３～５ｍｍ。３．放疗技术：肿瘤放疗医师应在比较不同放疗技术的计划和ＤＶＨ图后决定采用何种技术做治疗。一些情况下，传统的前后野对穿照射技术就是最合适的选择，因为即便给予足量处方剂量也对正常组织的照射体积很小。而另一些情况下，ＩＭＲＴ、ＶＭＡＴ、ＴＯＭＯ等更为适形的技术能更好地保护ＯＡＲ，但是其代价是使更多正常组织受到低剂量照射。质子放疗对淋巴瘤治疗的潜在获益及风险目前尚不明确，有待进一步研究。对于具体病例的放疗技术选择很难进行推荐，但临床医师必须基于将患者严重晚期不良反应风险降至最低这一标准去审慎考量。４．三维计划和放疗方案：在定义ＣＴＶ、ＰＴＶ和ＯＡＲｓ时勾画其三维轮廓非常必要。标准的３ＤＣＲＴ适用于很多病例。但是对于一些患者使用ＩＭＲＴ时，必须采用有着显著优势的呼吸控制技术和ＩＧＲＴ。当靶区毗邻关键的剂量限制正常组织时（尤其是在再程放疗时），可使用ＩＧＲＴ进行验证。５．ＩＭＲＴ：与３ＤＣＲＴ相比，ＩＭＲＴ的ＰＴＶ的覆盖更好（Ｄｍｅａｎ、Ｖ９５、均一性指数）。在筛选的纵隔受侵患者中，ＩＭＲＴ降低了肺毒性预测指标值（Ｄｍｅａｎ和Ｖ２０更低），对心脏和冠状动脉的保护更好。ＩＭＲＴ的剂量学优势在累及前纵隔且ＰＴＶ范围较大的情况时体现得更加明显。ＩＭＲＴ具有靶区剂量覆盖适形度良好、毗邻正常组织的剂量梯度陡峭等优势。但是与常规放疗相比，ＩＭＲＴ在靶区定义勾画、放疗计划实施验证等方面必须要更为小心谨慎，以避免肿瘤的漏照以及随之而来的肿瘤控制率下降。可以采用图像引导保证在治疗过程中靶区的覆盖能达到最佳。在纵隔淋巴瘤的ＩＭＲＴ放疗中，四维ＣＴ对模拟定位和治疗中的呼吸运动控制有着重要作用。再程放疗中采用高度适形的放疗技术，可以使脊髓等关键正常组织的照射剂量控制在限制范围内。胸部肿瘤运动控制技术对于受呼吸运动影响较大的肿瘤部位，鼓励使用四维ＣＴ和深吸气屏气技术。纵隔受侵患者通常需要照射纵隔。多项研究证实患者吸气时放疗可明显减少心肺受照。推荐在经挑择的患者中应用深吸气屏气技术。剂量限制根据既往５０年间的治疗经验，患者接受大野高量照射后的并发症发生率和死亡率较高。因此，应选择下述ＩＳＲＴ技术进行治疗，并选择预期远期并发症风险最低的治疗计划。选择过程中同时应考虑性别、年龄和合并症等因素。对不同正常组织进行剂量限制是适形放疗计划计算不可缺少的一部分。由于淋巴瘤放疗剂量较低，所以大多数实体瘤放疗使用的剂量限制并不能很好地适用于淋巴瘤。正常组织的受照剂量应该是越低越好，尽可能将远期并发症风险降至最低，不过各种正常组织的重要性并不相同。理想的话，应建立全部相关ＯＡＲ的正常组织并发症概率模型，其剂量范围为２０～４０Ｇｙ，以应用于实际的放疗计划。目前缺乏经过验证的、基于不同远期并发症风险权重的优化指南。根据现有的各种组织剂量反应数据和终点事件，提出上述指南所需方法的研究尚在进行中。目前我们对淋巴瘤放疗正常组织的剂量限制，至少应根据有充分文献依据的、已应用于实体肿瘤的剂量进行限制。放疗导致的晚期不良反应风险必须经多学科讨论，将之与不放疗所导致的局部复发风险进行权衡。对很多侵袭性淋巴瘤患者（尤其是老年者），疾病复发风险高于第二原发恶性肿瘤等晚期不良反应。侵袭性结内淋巴瘤１．累及部位放疗：累及部位放疗的概念是化疗前ＧＴＶ决定ＣＴＶ范围，其详细内容见于ＩＬＲＯＧ霍奇金淋巴瘤指南。ＩＳＲＴ概念假设化疗根除了周围或区域的亚临床病灶，只将化疗前的明确病灶作为放疗靶区。由于所有邻近的肉眼未受侵的淋巴结不再作为目标靶区，ＩＳＲＴ的放疗范围比累及野放疗（ＩＦＲＴ）明显缩小。ＩＳＲＴ适用的病例应有最佳的化疗前图像学资料，尤其是在放疗计划体位下的高质量图像学资料。但是这对于放疗医师来说难以实现。在这种情况下，ＣＴＶ不可能缩小到具有最佳图像学资料情况下的程度。在实施ＩＳＲＴ的时候，需要结合所有能够获取的最佳图像资料勾画ＣＴＶ，并且要包含化疗前ＧＴＶ勾画过程中的不确定性。基于上述原因，ＩＳＲＴ的照射范围要比累及淋巴结放疗（ＩＮＲＴ）稍大一些。如果所有初始累及淋巴结部位的化疗前图像（如ＣＴ、ＰＥＴ或ＭＲＩ）具备，但是不能与化疗后放疗定位ＣＴ图像相融合时，放疗医师必须在定位ＣＴ上勾画靶区。参照化疗前图像将化疗前病灶勾画在定位ＣＴ上。由于靶区勾画上的不确定因素以及患者体位的差异，必须将ＣＴＶ勾画得更大些，不确定因素越多，靶区相应就越大。化疗前图像缺失（比如患者表现为颈部病变，但其分期时却缺失颈部图像资料）对靶区勾画的挑战性更大。放疗医师必须尽可能地收集化疗前后阳性淋巴结位置的相关临床资料。勾画ＣＴＶ时必须结合这些信息，并考虑到各种不确定因素。２．ＣＴＶ：ＣＴＶ覆盖治疗前的阳性淋巴结，并参照正常组织边界进行调整。然后结合化疗前的各种不确定因素扩大ＣＴＶ。只有在必须考虑人体内的器官运动时，才定义ＩＴＶ。ＣＴＶ外扩后形成ＰＴＶ。当放疗为主要治疗方式时，需扩大靶区范围以覆盖亚临床病灶。图示中列出了颈部（图１）、纵隔（图２）、腋窝（图３）等部位侵袭性淋巴瘤ＩＳＲＴ的ＣＴＶ示例。３．大野放疗：大野放疗目前基本仅限于挽救放疗，即化疗失败又不能实施更为强烈挽救化疗方案时；这些挽救放疗方案的制定通常根据个案报道；由于个体差异所以不易制定相关指南。由于大野放疗增加正常组织不良反应，并且影响干细胞移植等后续治疗的安全性，所以没有数据支持其应用。晚期侵袭性ＮＨＬ对于初始大肿块或者结外侵犯的晚期侵袭性ＮＨＬ患者，在综合治疗计划制定之初就应考虑放疗的介入。勾画此类病例的ＣＴＶ时必须考虑其化疗前的ＧＴＶ。与之相反，对于ＰＥＴ阳性的孤立残留病灶，放疗则在系统化疗之后才考虑。后者的ＣＴＶ定义是包括化疗后ＰＥＴ阳性区域在内的残留病灶。残留病灶推荐剂量为３０～４０Ｇｙ。复发难治性侵袭性ＮＨＬ尽管侵袭性ＮＨＬ的主要治疗方法是成功的，但是仍然有相当比例的患者会出现原发抗拒或者ＣＲ后复发。这类患者的常用治疗方案是挽救化疗后给予高剂量化疗和自体干细胞移植（ＡＳＣＴ）。对复发或难治病灶进行放疗也许可以提高ＬＣ率。图４可见示例。不适于移植治疗的原发性难治ＮＨＬ患者也许可从剂量高达５５Ｇｙ的放疗获益。放疗也许可减轻症状或者通过控制病变防止症状出现，从而使不适于移植治疗的原发性难治ＮＨＬ患者获益。其放疗剂量取决于正常组织耐受。拟行挽救治疗的患者也可能从主要复发或残留病变部位的放疗中获益。其放疗在ＡＳＣＴ之前给予，或在之后立即给予。推荐对挽救化疗后ＣＲ的患者在ＡＳＣＴ之前或之后给予３０～