钾通道药理学课件

钾通道药理学1钾通道药理学

近年来，随着钙离子拮抗剂的不断成功地开发，作用于钾通道的药物成为下一个开发的热点，从理论上讲，选择作用于细胞膜上的钾通道更具有实际及临床意义。对于具有兴奋性细胞，细胞内外的[K+]梯度与[Ca2+]正好相反，细胞内[K+]大于细胞外[K+]，因此选择性开放钾通道，可使细胞内正电荷减少导致细胞超极化，引起细胞内[Ca2+]下降。自80年代以来，由于耐钙的心肌细胞分离成功和膜片钳技术的发展，从单通道水平对钾通道的性质有了更深入和全面的了解。

2第一节钾通道的分类及调节目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的钾通道和激动剂调节的钾通道。

钾通道分类：（一）内向整流钾通道（IK1）（二）延迟外向电流（IK）（三）瞬间外向电流（Ito）（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch）（五）ATP敏感的钾通道（KATP）（六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na））（七）Ca2+

激活的钾通道（IK（Ca））

3第一节钾通道的分类及调节（一）内向整流钾通道（IK1）IK1研究最多的一种心肌细胞钾通道，为外向背景K+

通道电流－是一种主要为电压依赖，也受时间影响的钾电流。

特点：

1、在部分复极化时K+

外流增加2、在去极化时通道关闭3、参与心房肌，心室肌静息电位的形成4、影响心肌AP的坪台期。

5第一节钾通道的分类及调节（二）延迟外向电流（IK）IK是电压依赖的，明显随时间变化。特点：

1、去极化时，这一外向电流缓慢增加2、参与AP的平台后期引起快速终末复极化相3、交感神经释放的儿茶酚胺是IK的重要生理调节剂，ß-受体4、激动剂可引起IK通道磷酸化而增加这一外向电流5、IK在浦氏纤维，窦房结，房室结，心房和心室组织中都存在。

6第一节钾通道的分类及调节（三）瞬间外向电流（Ito）特点：

1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复极化,主要由早期K+外流引起,心室肌也存在这电流。2、Ito可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另一电流为Ibo：Ilo(long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮抗。

Ibo(brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+

，咖啡因等抑制，因此是一种Ca2+

敏感的钾电流。

7第一节钾通道的分类及调节（五）ATP敏感的钾通道（KATP）主要存在于胰岛ß-细胞、心室肌、骨骼肌、血管平滑肌和神经细胞中。特点：KATP受细胞内ATP水平调控。大于1mmol/L的ATP可以抑制这一通道的活性，而通常细胞中ATP水平为3~4mmol/L。因此KATP正常情况下处于关闭状态。

细胞内的ATP水平与缺氧和能量代谢有关。

9第一节钾通道的分类及调节

eg.

心肌和骨骼肌缺血时，ATP含量下降，pH改变及其它因素对KATP进行调节，使其开放，引起动作电位坪台期K+

外流增加，动作电位缩短，引起超极化，使部分Ca2+

通道失活。这些都使自律性、收缩性降低。因此在缺血（氧）时，KATP通道开放是一个重要的自我保护机制。

10第一节钾通道的分类及调节（六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na））存在于心肌细胞中这类K+

通道对胞浆中的Na+

浓度很敏感，当[Na+]I大于20mmol/L时，通道开放，持续的Na/K泵功能障碍可激活这一电流，这类通道的生理功能尚不完全清楚。

11第二节钾通道的生理作用

作用：1、维持细胞的膜电位2、维持细胞的自主活动3、维持细胞的兴奋性4、维持动作电位的时程

13第二节钾通道的生理作用

正常时细胞内K+

浓度为140~150mmol/L，而细胞外K+浓度为4mmol/L，所以细胞静止时部分K+

经一定的K+

通道由胞内向外转移，并由此产生静止时的膜电位。细胞去极化后，K+

通道开放程度又决定外流程度，而直接影响复极化的速度和动作电位的时程。有两种情况：a.K+

通道开放受到促进时b.K+

通道开放受抑制时

14第二节钾通道的生理作用a.当一定的条件或药物促进K+

通道开放时，可使：心脏的动作电位缩短，静息电位有所增加，相坪台缩短。这些都可使Ca2+

进入细胞减少，并可出现轻度负性肌力作用即心肌收缩力轻度减小。

15第二节钾通道的生理作用b.K+通道开放受抑制时：可使心肌复极化速率减慢，动作电位时程延长，因而电压依赖的Ca2+

通道灭活缓慢，使更多的Ca2+

进入细胞内而产生正性肌力作用。又由于不应期延长，还有抗心律失常作用。但在血管平滑肌的作用则与促K+

通道开放的作用相反。胰岛ß-细胞的K+

通道开放受抑制时，也使膜部分去极化，使电压依赖的Ca2+

通道的开放机率增加，细胞内Ca2+

的增加可促进胰岛素的分泌。

17第二节钾通道的生理作用

不论是促进还是抑制K+

通道开放的药物，都有理论意义和实际价值，值得进一步研究，尤其是在心血管系统疾病治疗中有广阔的前景。

18第三节钾通道的阻断剂分为天然存在的和化学合成的两大类：自然界中发现的具K+

通道阻滞作用的物质—动物体内毒素人工合成的K+

通道阻断剂

19二、人工合成的K+通道阻断剂1、4-氨基吡啶(4-AP)：可阻断瞬间外向钾电流2、3，4-二氨基吡啶3、四乙胺(TEA):抑制延迟整流K+

和ATP敏感的钾通道。

其中，4-AP和TEA存在的共同问题是，作用的强度和通道的选择性都不是很强。另外，这两种化合物还可阻断多种受体系统，如M胆碱受体，D2，α1，α2及5-HT1A和5-HT2受体等。4、硫脲类抗糖尿病药物：如优降糖，D860，为ATP敏感的K+

通道抑制剂，它们降低血糖的作用主要是抑制ATP敏感的K+

通道，并继发引起胰岛素分泌增加。

优降糖，D860在高剂量时才会出现心血管系统反应。

21三、K+

通道阻滞剂在心血管病治疗中的作用K+

通道阻滞剂为Ⅲ类抗心律失常药，可以：

1、抑制心肌细胞K+通道

2、延长动作电位

3、延长不应期

作用：主要用于治疗室性心律失常。与Ⅰ类抗心律失常药比较,K+通道阻滞剂的优点：

1、不抑制以及收缩功能2、由于动作电位延长，Ca2+

进入细胞内增加，而具有一定的正性肌力作用。3、可使除颤的域值降低。22四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药（一）、TEA衍生物clofilium作用：阻断心脏延迟整流钾通道，延长动作电位。N-acetylprocainamide(NAPA)是普鲁卡因胺的活性代谢物，是一作用温和的选择性Ⅲ类抗心律失常药。

23四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药（三）、UK-68，798

性质：作用很强的Ⅲ类抗心律失常药（新药）

作用：选择性阻断IK（延迟整流K+电流）（四）、E-4031

性质：Ⅲ类新药，选择性阻断IK（五）、RP58866

作用：苯并吡喃衍生物，特异性阻断心脏的内向整流钾通道IKi，引起动作电位延长。

25第四节钾通道的开放剂

钾通道开放剂是近年来发现的一类新型舒张平滑肌的药物，它们能选择性调节可兴奋细胞的钾通道，具有广泛的治疗前景，与钠钙通道相比，钾通道复杂多样，且分布广。随着基因重组技术和新型的电生理技术的发展，以及天然动物毒素和合成的钾通道调控剂的问世，对钾通道的结构和作用机制有了进一步的认识。

26一、钾通道的结构、分类KATP依对ATP敏感的程度分为：Ⅰ型——可被细胞内ATP（微摩尔浓度）阻断，分布于心肌，平滑肌，胰岛P细胞Ⅱ型——可被细胞内ATP（微摩尔浓度）阻断Ⅲ型——对ATP敏感程度类似Ⅱ型，但可被微摩尔浓度Ca2+

激活，分布于气管平滑肌，某些上皮平滑肌中。29一、钾通道的结构、分类

膜电压钳技术研究表明，这些通道对ATP的依赖性很强，当胞浆中ATP浓度下降到某一值时，通道才能打开，细胞内ATP浓度增高，通道开放数目和开放频率下降。目前合成的钾通道开放剂都是作用于KATP(ATP敏感的钾通道)。30二、钾通道开放剂的作用机制（一）钾通道开放剂的作用：

降低平滑肌张力，降压，解痉。（二）作用机制：1、作用于ATP敏感的K+通道发挥作用，K+外流增加时，使细胞超极化，电压依赖的钙通道激活减少，抑制Ca2+

内流，使血管平滑肌的自发收缩减少。尤其是使二氢吡啶不敏感的Ca2+

通道（T和N通道）失活，还可抑制受体依赖的钙通道。31二、钾通道开放剂的作用机制

2、可促进Na+~Ca2+

交换，降低胞内Ca2+

。3、抑制Ca2+

从细胞内Ca2+

池释放，cromakalim可抑制胞内Ca2+

贮存部位对Ca2+

的摄取。4、某些钾通道开放剂可激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内CGMP含量。5、可增加儿酚胺类神经介质的摄取。32三、已知的钾通道开放剂（一）nicorandil1．是一种硝基化合物，对钾通道开放有直接作用－与分子中的吡啶结构有关2．激活鸟苷酸环化酶，使细胞内CGMP增加，从而使血管舒张—与分子中的硝基有关。3．体内引起细胞超极化反应，使心肌AP缩短，易致心律失常，可被钾通道拮抗剂glibenclamide完全阻断，而不影响鸟苷酸环化酶的活性。33三、已知的钾通道开放剂（二）Pinacidil和cromakalim是作用强大的非特异性血管扩张剂，使钾通道开放，K+

外流，导致膜超极化，它们的主要作用部位为ATP敏感的钾通道。1．Pinacidil胍和硫脲衍生物

对血管作用：明显扩张冠脉，肾血管，全身血管，所以可以降压，增加冠脉，肾血流量。

对心脏作用：较血管弱，可以缩短心肌的APD，缩短不应期，大剂量可诱发心律失常。34三、已知的钾通道开放剂2．Cromakalim：

苯并吡喃类代表药物，是消旋体。作用：①舒张血管，支气管平滑肌，子宫平滑肌，增加心、脑、胃肠道血流量，对肾血流无影响，能舒张NA收缩的血管。②心肌APD缩短，体外实验可降低心肌收缩力，有负性心率作用，但对传导系统影响不大。35三、已知的钾通道开放剂其他具有选择性作用的苯并吡喃类化合物：①EMD52692扩张冠脉作用很强。②SO121可选择性舒张尿道平滑肌，对血压影响小。③SR-46142A4位碳上由氨基取代，无降压作用，而产生抗抑郁作用。36三、已知的钾通道开放剂3．其它①RP-49356：很强的血管扩张药，作用强度与cromakalim相等，可被优降糖拮抗，扩血管有很强的立体选择性，RP52891是其有效对映体。

②长压定：临床应用很久的抗高血压药物，有钾通道开放作用，有明显扩张血管，降压作用

37三、已知的钾通道开放剂③二氮嗪：临床应用很久抗高血压药，作用强于cromakalim和pinacidil，扩张血管，开放胰岛ß-细胞的KATP

④二氢吡啶类钙拮抗剂niguldipine：有钾离子通道开放作用，立体选择作用强。（＋）-niguldipine：K+

通道开放剂（－）-niguldipine：K+

通道阻断剂可同时作用于钙通道和钾通道，作用方式随立体结构变化。38四、钾通道开放剂的药理作用KATP

临床应用前景诱人。作用：降压，抗心绞痛，对心肌缺血有保护作用。用途：可治疗外周血管阻塞性疾病，抗哮喘，对抗平滑肌（膀胱输尿管），过敏反应，治疗肌疲劳。39四、钾通道开放剂的药理作用（一）高血压病1．Pinacidil：有效的抗高血压药，作用强于哌嗪和肼苯哒嗪，但突出的副作用是典型的血管扩张的反应，如反射性的心动过速、头痛、浮肿等。与ß阻断剂或利尿剂联用，可加强抗高血压作用，同时可减少副作用。Pinacidil不影响血脂HDL/LDL增加，与利尿剂合用这一作用减弱，不影响神经内分泌的激活，并可通过直接抑制醛固酮分泌使血液醛固酮浓度下降。与nifedipine相比，Pinacidil逆转左心室肥厚和改善左室舒张功能方面作用更强。

40四、钾通道开放剂的药理作用2．Cromakalim：很强的抗高血压药物

副作用：反射性心动过速，头痛；对正常人，可激活肾素－血管紧张素－醛固酮系统和肾上腺素能系统，可能由于药物直接影响肾脏的结果。41四、钾