热休克蛋白与肿瘤关系研究进展

contents热休克蛋白概述HPS与肿瘤的关系

肿瘤治疗中的应用存在的问题及展望1第一页，共44页。DefinitionofHSPs热休克蛋白（HSPs）heatshockproteins

HSPs又称应激蛋白，是机体细胞在一些应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在进化上高度保守的蛋白质。2第二页，共44页。DiscoveryofHSPsRitossa1962年

热休克反应Tusseres1974年

SDS电泳

将其命名为

HSPRitossa25℃32℃

膨突puff30min3第三页，共44页。4第四页，共44页。ClassificationofHSPsMorimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族：HSP90（83～90kD）家族；HSP70（66～78kD）家族；HSP60家族；小HSP家族（sHSP）；大分子HSPs（100～110kD）。此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。5第五页，共44页。BiologicalfunctionsofHSPs热防御作用，能提高细胞的热耐受能力；作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用；细胞保护，增强细胞对损害的耐受程度维持其正常功能代谢；协同免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白转配等；调控细胞周期；在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；调节细胞凋亡。6第六页，共44页。contents热休克蛋白概述HSP与肿瘤的关系

肿瘤治疗中的应用存在的问题及展望7第七页，共44页。HallmarksofCancer肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的异常病变。肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。肿瘤细胞具有其多种独特生物学特征。8第八页，共44页。9第九页，共44页。HSP90andTumor蛋白结构图10第十页，共44页。HSP90andTumor11第十一页，共44页。receptorproteinsofHSP90跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体）；亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子κB抑制物激酶（IKK））；成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）；嵌合信号蛋白；甾体激素受体；细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）；·······12第十二页，共44页。13第十三页，共44页。14第十四页，共44页。15第十五页，共44页。HSP70andTumor高度保守的N末端ATP酶结构域保守的疏水的肽结合结构域（PBD）多变的螺旋“帽”结构域16第十六页，共44页。HSP70andTumor17第十七页，共44页。HSP70andTumorHSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活，促进增殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现异常分布和定位。HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解；抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡；致Caspase-9失活，影响细胞质内Caspase的级联反应。18第十八页，共44页。HSP70andTumorHSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；通过MHCⅡ类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；诱导DCs成熟；诱导NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶细胞作用；激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细胞效应；·····19第十九页，共44页。Avoidingimmunedestruction20第二十页，共44页。21第二十一页，共44页。SeveralconjecturesTIMESITEROLEHSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的？22第二十二页，共44页。54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60andTumor23第二十三页，共44页。抑制凋亡促进凋亡增强caspase活性诱发凋亡级联放大反应引起凋亡发生刺激结合Bax的复合体抑制细胞色素C释放诱导抗凋亡双重调节作用“themoleculeProteus”HSP60andTumor24第二十四页，共44页。54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60andTumor25第二十五页，共44页。26第二十六页，共44页。HSP60usesbothinnateandadaptiveimmunepathwaystoenhanceregulatoryTcell(Treg)functionHSP60andTumor27第二十七页，共44页。54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60andTumor28第二十八页，共44页。PanelofrepresentativepicturesoftheIHCresultsofHSPs.HSP60andTumor29第二十九页，共44页。HSP27的结构特点：C末端具有α-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控HSP27的聚合

N末端是与分子标记蛋融合以对其进行观察并定位的结构基础以寡聚体的形式存在，且具有不依赖ATP的伴侣蛋白功能HSP27andTumor30第三十页，共44页。31第三十一页，共44页。HSP27抑制调亡促进转移增加耐药

NF-κB通路的激活

P38MAPK介导的MMP-2协调FAK依赖的肌动蛋白结构

凋亡抑制作用细胞骨架介导作用P-糖蛋白（P-gp）相关作用

抑制casepase级联反应降低活性氧的水平作用于Fas信号通路HSP27andTumor32第三十二页，共44页。33第三十三页，共44页。HSP27andTumor34第三十四页，共44页。HSP27抑制调亡促进转移增加耐药

NF-κB通路的激活

P38MAPK介导的MMP-2协调FAK依赖的肌动蛋白结构

凋亡抑制作用细胞骨架介导作用P-糖蛋白（P-gp）相关作用

抑制casepase级联反应降低活性氧的水平作用于Fas信号通路HSP27andTumor35第三十五页，共44页。36第三十六页，共44页。contents热休克蛋白概述HPS与肿瘤的关系

肿瘤治疗中的应用存在的问题及展望37第三十七页，共44页。1234热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗HSPandoncotherapyTUMOR38第三十八页，共44页。新HSP90抑制剂celastro可消除肿瘤干细胞拮抗HSP90与底物蛋白相互作用Shepherdin单克隆抗体mAb4C5有选择性抑制作用干扰HSP90复合体相互作用17-AAG、celastmlHSP90封闭N端ATP结合位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、NovobiocinHSP90inhibitors39第三十九页，共44页。1234热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗HSPandoncotherapyTUMOR40第四十页，共44页。热休克蛋白-抗原肽疫苗（自体组织免疫激活素）HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗天然多价抗原启动特异性免疫应答天然佐剂增强机体非特异性免疫HSPsandgenetherapy41第四十一页，共44页。contents热休克蛋白概述HPS与肿瘤的关系

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