滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略课件

滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略2007中华医学会恶性淋巴瘤CME

滤泡性淋巴瘤典型免疫表型：CD10+,CD23±,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-分子遗传学检测:抗原受体;bcl-2重排细胞遗传学/FISH检测:t(14:18)惰性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福经验,1960–1996AdaptedfromHorning.SeminOncol.1993;20(suppl5):75.患者(%)年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？ #缓解率,尤其是完全缓解率 #无进展生存/无事件生存,总生存是否可以获得分子学缓解？是否有治愈的可能?

2007版NCCN推荐的FL治疗策略一线治疗环磷酰胺CHOP+利妥昔单抗CVP+利妥昔单抗F/FND+利妥昔单抗利妥昔单抗维持治疗2005ASH会议首次发表免疫化疗可以显著延长初治FL患者的总生存M39021研究:R-CVPvs.CVPGLSG(德国低度淋巴瘤研究组)2000研究:R-CHOPvs.CHOPM39023研究R-MCPvs.MCPMarcusR,etal.Blood2005;105:1417CVP±利妥昔单抗治疗

初治滤泡性淋巴瘤:患者分析

CVP(n=158)R-CVP(n=162)平均年龄5352III–IV期(%)9999滤泡性(%)

1/2度89903度89LDH升高(%)2626B症状(%)3240巨大包块(%)4639结外病灶>1(%)1717IPI>1(%)5452骨髓受累(%)6464

缓解率CVP,%

(n=159)R-CVP,%

(n=162)pvalueCR830–CRu311–

(CR/CRu)1041p<0.0001PR4740–OR(CR+CRu+PR)5781p<0.0001CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350probabilityR-CVP:中位27月CVP:中位6.6月p<0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月

CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤

:治疗失败时间(TTF）(随访42月)Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350延长20月

CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87)

发生例数(%)

CVP(n=158)利妥昔单抗＋CVP(n=162)血红蛋白减少3(1.9)1(0.6)粒细胞减少23(14.5)39(24.0)血小板减少02(1.2)白细胞减少14(8.8)19(12.0)感染7(4.4)7(4.3)CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率显示生存益处美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短MarcusR,etal.Blood2005;105:1417Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR81％57％0.0001CR41％10％0.0001中位无失败生存时间27月6.8月p<0.0001中位总生存时间34月15月=0.03随机4-6xCHOP4-6x利妥昔单抗+CHOPCR,PRCR,PR随机干细胞移植2xCHOP(+美罗华)+标准干扰素维持治疗

2xCHOP(+美罗华)+强化干扰素维持治疗2xCHOP(+美罗华)+标准干扰素维持治疗<60岁60岁

GLSG2000研究:CHOP±利妥昔单抗

治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32R-CHOP:中位-未达到CHOP:中位-29月p<0.0001CHOP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤

:治疗失败时间(TTF）(随访2年)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Probability0 1 2 3年HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32CHOP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:生存率(OS)(随访2年)1.00.80.60.40.2年R-CHOP(272/285):95%CHOP(249/272):90% 0 1 2 3 4 5p=0.016HiddemannW,etal.Blood2005;106:3725–32Probability随机化CHOP

MCP

GLSG1996研究GLSG2000研究381

148

272

284初治FL患者数GLSG两个连续研究的比较随机化6-8CHOP

6-8CHOP+利妥昔单抗

HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483治疗无失败时间对比GLSG两个连续研究的比较HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483总生存时间对比GLSG两个连续研究的比较HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483CHOP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.005CR20％17％中位无失败生存时间未达到29月p<0.00012年总生存率95%90%=0.016

利妥昔单抗＋CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗＋CHOP

是一线治疗FL的首选方案MCP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:患者分析R-MCP(181)MCP(177)平均年龄60(33–78)57(31–76)

滤泡淋巴瘤105例96例

套细胞淋巴瘤44例46例其他亚型31例32例III/IV期100％97％HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP±利妥昔单抗治疗初治

滤泡性淋巴瘤:缓解率

R-MCP

MCP p值FL患者 n=105 n=96ORR(%)

92.4

75 <0.0001CR(%)

49.5

25 <0.0001HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:小结M39023(利妥昔单抗+MCP)试验再度证实了利妥昔单抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果

M39021-

利妥昔单抗+CVP,Marcusetal

GLSG2000–利妥昔单抗+CHOP

,Hiddemannetal

利妥昔单抗+

MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案

可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)研究方案随访时间中位TTFOSR-CVPvsCVP42月27月:6.6月(p0.0001)(预估3年)89%:81%(p=0.055)1R-CHOPvsCHOP18月未达到:29月(p0.0001)(预估2年)95%:90%(p=0.016)2R-MCPvsMCP37月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年)88%:74%(p=0.014)33个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的

长期生存的随机对照临床试验HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350

FL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处

历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP

首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限利妥昔单抗联合各种化疗方案是FL一线治疗的首选

一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤

:总结

患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解既往20年,发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞是否现在需要改变CR的定义，将分子学缓解包含在内?

是否治疗目的是获得“分子学CR”,最终通过实现临床与分子学的双重缓解以达到最终治愈?分子学缓解

B细胞淋巴瘤中PCR可检测的标志物B细胞淋巴瘤常见的染色体易位t(14;18)滤泡性淋巴瘤－bcl-2+t(11;14)套细胞淋巴瘤通过PCR扩增，进行检测

滤泡性淋巴瘤PCR可检测的分子靶bcl-2/IgH:65–80%无标志:10–15%VDJ+:10–20%染色体18q21

(bcl-2基因)染色体14q32(IgH基因)MBRt(14;18)bcl-2JHmcrVHDHJH14/18染色体易位-产生融合基因-导致bcl-2+FreedmanAetal.Blood1999;94:3325–33PCR阴性患者可获得长期生存1.00.80.60.40.20Probability 0 2 4 6 8 10 12 14年PCR–PCR+BMPB76At

diagnosis66AfterCHOPBcl-2/IgH+cellspermillionnormalcellsN67At

diagnosis65AfterCHOP37Afterrituximab37Afterrituximabp<0.000110610510410310210110010–110610510410310210110010–1p<0.0001p<0.0001p<0.0001分别在诊断,CHOP治疗后,

利妥昔单抗治疗后的bcl-2/IgH+细胞的数量利妥昔单抗与分子学缓解定量检测bcl-2/IgH+细胞是评估疗效与判断是否可以达到治愈的预测因素利妥昔单抗对于BM中bcl-2/IgH+较高的患者可能尤其有效。定量评估可帮助明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗获得临床和分子学缓解,是滤泡性淋巴瘤治疗的主要目的

滤泡性淋巴瘤为什么要开展维持治疗概念滤泡性淋巴瘤的自然病程

反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PRCR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS)13彻底清除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS)1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:147080

2WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:9427

3MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330

为什么只有利妥昔单抗适合开展维持治疗防止复发,显著延长无病生存时间长期使用安全性良好单药治疗，使用便利利妥昔单抗维持治疗可以保持B细胞清除水平B细胞计数x106/L12010080604020（月）0 2–3 5 9 12BAAAABBABBA=标准治疗B=维持治疗GhielminiM,etal.