侵袭性念珠菌病临床诊断之认知演示文稿

侵袭性念珠菌病临床诊断之认知演示文稿现在是1页\一共有52页\编辑于星期六优选侵袭性念珠菌病临床诊断之认知现在是2页\一共有52页\编辑于星期六重要医学酵母菌分类条件致病酵母菌念珠菌属非念珠菌属白念珠菌非白念珠菌隐球菌属毛孢子菌属克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母属红酵母属酵母属红酵母属现在是3页\一共有52页\编辑于星期六

侵袭性真菌感染（IFI）invasivefungalinfection

侵袭性真菌病（IFD）

invasivefungaldiseases

侵袭性：指真菌直接侵犯（非寄生、过敏和毒素中毒）深部组织致组织病理损害病：临床疾病临床特征（临床表现）20022007侵袭性真菌病定义的要点现在是4页\一共有52页\编辑于星期六深部器官念珠菌病（IFD）念珠菌血症（BSI）心血管系统：心内膜炎、化脓性血栓性静脉等；中枢神经系统：脑膜炎、脑脓肿；骨关节感染：骨髓炎、关节炎；腹膜、胆囊念珠菌病、腹腔脓肿；泌尿道感染：尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎；呼吸道感染：肺炎、肺脓肿；慢性播散性念珠菌病；眼内炎

现在是5页\一共有52页\编辑于星期六EORTC-IFICG/NIAID-MSGEORTC-IFICG:EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/InvasiveFungalInfectionsCooperationGroup

欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组NIAID-MSG:NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases/MycosesStudyGroup

（美国）变态反应和感染性疾病国立研究所/真菌病研究组ClinicalInfectiousDiseases2002;34:7-14宿主因素临床特征真菌依据侵袭性真菌感染（IFI）的诊断InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroup拟诊（possible）组织依据

临床诊断（Probable）确诊（Proven）+++现在是6页\一共有52页\编辑于星期六宿主因素现在是7页\一共有52页\编辑于星期六现在是8页\一共有52页\编辑于星期六念珠菌感染发生主要与屏障破坏和定植两方面有关1.李纾等.中华医学杂志.2010;90(6):382-385.

2.ParamythiotouEetal.Molecules.2014Jan17;19(1):1085-119.风险因素屏障破坏相关1-2定植相关2其他2侵入性机械通气≥3天1体内多部位念珠菌定植ICU住院时间延长中心静脉导管≥3天1高龄存在基础疾病（如糖尿病）全肠外营养(TPN)2中性粒细胞减少胰腺炎胃肠道手术2疾病严重程度较重（APACHEⅡ>20）体表烧伤面积＞50%2肾脏替代治疗免疫抑制药物2长期使用抗生素接受糖皮质激素治疗2化疗2现在是9页\一共有52页\编辑于星期六念珠菌血症高危因素现在是10页\一共有52页\编辑于星期六泌尿道念珠菌感染的易感因素应用抗生素治疗引起正常菌群失调，尤其是长期大量应用广谱抗生素时；激素、免疫抑制药的使用以及肿瘤患者行放射治疗和(或)化疗，使机体的防御功能减弱；留置导尿管，尿路畸形等致尿路局部抵抗力下降；慢性严重疾病致使体质极度虚弱；糖尿病患者抗念珠菌的能力降低，当血糖＞8.34mmol/L(150mg/dl)时，念珠菌生长率提高；尿pH：念珠菌生长的适宜pH是5.1～6.4，正常尿液呈酸性时有利于念珠菌生长。吴彼得,等.临床肾脏病杂志.2008;8(6):251-253.FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S457-66.发病诱因糖尿病肾移植高龄留置导尿管女性伴细菌尿延长住院期泌尿道先天畸形入住ICU泌尿道结构异常使用广谱抗生素尿停滞膀胱功能障碍肾结石现在是11页\一共有52页\编辑于星期六肺部念珠菌感染的高危因素危险因素包括：年龄增长、免疫功能减退、呼吸系统消除痰液功能降低、住院时间长、多种基础疾病、各种有创侵袭性操作、反复应用抗生素和糖皮质激素1.WheatLJ,etal.SeminRespirInfect.2002;17:156-81.2.刘神幼等.中国综合临床.2009;25(1):57-9.3.蔡兴俊等.现代预防医学.2008;35(19):3835-6.老年患者2

危险因素包括：高龄、广谱抗生素、基础疾病、侵入性操作、肠外营养、机械通气、激素的应用、免疫功能低下ICU患者3高龄、应用广谱抗生素、应用皮质类固醇、应用化疗、血液+实体肿瘤、中心静脉插管、粒细胞减少、大手术或大面积烧伤、机械通气、入住ICU、血液透析常见危险因素1现在是12页\一共有52页\编辑于星期六腹腔念珠菌感染-特异性危险因素自的2年期间进行的研究，针对外科剖腹手术及腹腔引流术中腹腔标本分离出念珠菌的患者，评估念珠菌性腹腔感染的诱发因素，共49例有效病例，确诊腹腔感染的纳入Ａ组，腹水中念珠菌定植但无感染征象的纳入Ｂ组功能障碍A组*(n=19)B组(n=30)消化道穿孔9(32%)19(68%)上消化道穿孔715下消化道穿孔24急性胰腺炎9(90%)1(10%)其他2(17%)10(83%)急性胰腺炎与胃肠穿孔相比更易发生念珠菌腹腔感染*急性胰腺炎vs消化道穿孔：P=0.005;急性胰腺炎vs其他：P=0.003THIERRYCALANDRAetal.CLINICALSIGNIFICANCEOFCANDIDAISOLATEDFROMPERITONEUMINSURGICALPATIENTS.TheLancet.1989;December16.P1437-1440现在是13页\一共有52页\编辑于星期六高APACHEII评分糖尿病中性粒细胞减少症肾功能不全手术，主要是腹部胰腺炎侵袭性念珠菌病的主要危险因素一览使用广谱抗菌药物胃肠外营养血液透析机械通气留置中心静脉导管免疫抑制剂危重病人侵袭性念珠菌病与念珠菌血症：2017年管理共识JHospInfect.06Dec2017,98(4):382-390

叠加

作用现在是14页\一共有52页\编辑于星期六念珠菌定植、侵袭、导致临床感染粘膜定植粘膜损伤抗生素选择免疫防护现在是15页\一共有52页\编辑于星期六临床特征现在是16页\一共有52页\编辑于星期六侵袭性念珠菌的致病特点：播散性感染途径（发病机制）：

定植部位的菌体直接由酵母相转变为菌丝相，一旦侵入血流便发生菌体及孢子播散至相关器官致病特点（临床表现）：

念珠菌易累及支气管、消化道、泌尿系并经血行播散，造成肺、脾、肝、脑、肾、骨和眼的感染或多个内脏器官的小脓肿临床特征（机制与表现的统一）：不要把浅部念珠菌定植或感染与深部（侵袭性）念珠菌感染完全割裂开来看待，要经常关注有无口腔、气管、尿路、皮肤、肠道和操作部位等浅部定植或感染的一些表现，浅部念珠菌定植或感染是播撒的前奏一旦有某一深部脏器的“风吹草动”，则尽可能获取合格痰标本多次送检（肺）或肝脾B超或局部穿刺同时行血培养，检测是否播散现在是17页\一共有52页\编辑于星期六念珠菌血症和多脏器感染互为因果，密不可分念珠菌血症一旦形成，念珠菌会继续播散，在肺、肝、肾、骨或眼部导致继发性、转移性感染局部脏器感染可继续在局部感染，也可导致继发性念珠菌血症KullbergBJetal.NEnglJMed.2015Oct8;373(15):1445-56.现在是18页\一共有52页\编辑于星期六现在是19页\一共有52页\编辑于星期六现在是20页\一共有52页\编辑于星期六眼内炎现在是21页\一共有52页\编辑于星期六真菌性心内膜炎三尖瓣赘生物现在是22页\一共有52页\编辑于星期六病例：肝脾念珠菌病（公牛眼）现在是23页\一共有52页\编辑于星期六侵袭性肺念珠菌感染影像学可分为：支气管炎型与肺炎型、原发性和继发性现在是24页\一共有52页\编辑于星期六

广谱抗菌素的应用加重了患者毒血症状

广谱抗菌素的应用不能有效控制的毒血症状不明原因的发热、皮疹（念珠菌疹）和肌肉触痛不明原因的肝功能障碍、肌酐增高、贫血、酸中毒不明原因的跌倒、尿失禁、精神或神志障碍无法解释的眼内炎、脉络膜视网膜炎

特别关注念珠菌血症的潜在毒血症临床表现

不典型的临床表现往往是念珠菌感染的典型表现现在是25页\一共有52页\编辑于星期六侵袭性念珠菌感染临床特征实践之认知牢记播撒性的致病特点定植、异常定植、侵袭、感染与播撒的临床辨别之把握临床表现与来源性、机制性对应符合之判定不同疾病、不同程度、不同阶段、不同治疗背景的考虑个体化反应之差别的考量

影像学的高危因素临床表现胸部CT：对应之判读不断的“事件性”（消化道、全身性、视力）连续的“反向性”（症状体征、实验室检查、影像变化等）………现在是26页\一共有52页\编辑于星期六真菌依据现在是27页\一共有52页\编辑于星期六将临床标本置于载玻片上，封固，在显微镜下观察制片镜下观察不染色法KOH法：取病发、皮屑、甲屑等置于载玻片上，加1滴10%-20%KOH液，盖上

盖玻片并微加热透化，镜下可见孢子、菌丝形态染色法常用墨汁染色，乳酸酚棉兰染色,革兰染色等直接镜检是快速有效的真菌感染诊断方法现在是28页\一共有52页\编辑于星期六涂片镜检最简便、最经济较培养快速，能在早期为感染的诊断驱动和干预、治疗提供重要信息，如ICU、危急重病人临床诊断：痰、肺泡灌洗液、支气管毛刷涂片阳性确证：无菌病灶处、病理切片涂片阳性真菌涂片有现实的诊断价值现在是29页\一共有52页\编辑于星期六不同标本找到念珠菌的临床意义阳性部位血/脑脊液腹腔尿痰临床意义确诊高度怀疑怀疑基本无意义污染污染定植/污染污染/定植消化道穿孔吻合口瘘坏死性胰腺炎中枢疾病导尿DM神经源膀胱基础疾病抗生素激素气道介入DM喘息相对有临床意义：（修正因素）现在是30页\一共有52页\编辑于星期六

诊断、病情、预后从量变到质变的综合临床意义呼吸道标本找到念珠菌意义采样方法PSBBALFTASputum临床意义++++++++++现在是31页\一共有52页\编辑于星期六侵袭性念珠菌病的诊断常用方法举隅PappasPGetal.ClinInfectDis.2016Feb15;62(4):e1-e50.血培养是侵袭性念珠菌病诊断的金标准血培养诊断侵袭性念珠菌病总体敏感性约为50%血培养结果需要2-3天（可能是1-7天）血培养G试验抗原抗体检测PCRG试验真阳性可提示侵袭性真菌感染的可能性G试验能够早于血培养数周确认侵袭性念珠菌病缩短起始抗真菌治疗时间培养技术诊断侵袭性念珠菌病，主要是三种类型：不伴随深部念珠菌感染的念珠菌血症、伴深部念珠菌感染的念珠菌血症、不伴有念珠菌血症的深部念珠菌病1G试验操作性强、可用于早期诊断的重要非培养诊断技术抗原抗体检测在欧洲、美国接受度高白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌，抗原抗体联合检测敏感性和特异性为83%和86%与培养技术相比，PCR检测时间短，可用于菌种鉴别，敏感性和特异性更高，为95%和92%，但PCR缺乏标准化现在是32页\一共有52页\编辑于星期六G试验准确阳性结果对于侵袭性念珠菌病虽然不具特异性，但能够提示侵袭性真菌感染可能性G试验较血培养能够早数天或者数周检测到侵袭性念珠菌病，缩短抗真菌治疗起始时间对于有真菌感染风险的患者来说，G试验是最有用的实验室方法2016IDSA念珠菌病指南充分强调G试验的临床应用现在是33页\一共有52页\编辑于星期六可能与以下原因有关：（1）病人存在吞噬细胞功能缺陷，如粒细胞缺乏症等，真菌进入血液但是没有被吞

噬细胞处理，（1，3）-β-D-葡聚糖没有释放出来，或释放的很少，故G试验

阴

性。（2）血液中（1，3）-β-D-葡聚糖被免疫系统清除或自然降解。（3）（1，3）-β-D-葡聚糖可能与相应抗体形成免疫复合物，而不能被检出。（4）近平滑念珠菌也属于念珠菌属，但是文献报告由它引起的侵袭性感染，G试验

敏感性较低或呈阴性结果，而血培养呈阳性。（5）标本室温下放置时间过长或冻存后标本中1，3-β-D-葡聚糖自然降解。（6）使用了抑制1，3-β-D-葡聚糖释放的抗真菌药物，如棘白菌素类（代表药是卡泊

芬净）。念珠菌血培养阳性而G试验是阴性，为什么？现在是34页\一共有52页\编辑于星期六对侵袭性念珠菌病临床诊断的认知现在是35页\一共有52页\编辑于星期六侵袭性念珠菌感染高危因素临床实践之认知侵袭性念珠菌感染临床特征实际之认知侵袭性念珠菌感染微生物学实践之认知给予临床诊断合适的诊断标准对于尽早、合理抗真菌治疗非常重要EORTC/MSG诊断标准Bulpa提出的COPD患者合并IPA的诊断标准Vandewoude提出的ICU-IC诊断标准………目前不符合学院标准？早期诊断靠什么？现在是36页\一共有52页\编辑于星期六

临床诊断IFD

具有至少同时符合

１项宿主因素１项临床标准１项微生物学标准现在是37页\一共有52页\编辑于星期六宿主因素临床特征真菌依据拟诊（possible）组织依据临床诊断（Probable）确诊（Proven）+++当前不符合诊断标准的“临床上已经或正在进展为感染念珠菌”的患者——具有至少１项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊标准FrontMicrobiol,2015,6:411.DOI:10.3389/fmicb.2015.00411称为“未确定侵袭性真菌病”患者，即目前“不能诊断但也不能排除”。

给予适当抗真菌治疗的临床实践合理性遵循指南大多数情况下是合理的——结论的适用性、普遍性与概率性

不能符合指南少数情形下可能也是合理的——结论的差异性、非涵盖性与进化性现在是38页\一共有52页\编辑于星期六临床实践中对侵袭性念珠菌病早期诊断的思考定植

异常定植侵袭隐性感染临床感染全身播撒

死亡特定的患者特定的环境特定的处置背景特定的诊断条件特定的“早期”诊断对每一患者“尽可能早”现在是39页\一共有52页\编辑于星期六侵袭性念珠菌病临床并非少见高危因素主要把握：念珠菌定植＋定植处黏膜屏障破坏＋广谱

高危因素是

“不讲道理的强行突破发病机制主要把握“血感/血流机制”临床表现主要把握“来源性、机制性”胸部CT等影像学主要把握“临床背景与影像表现的对应关系”标本判定主要把握“从量变到质变的动态过程”G试验的正确理解与应用侵袭性念珠菌病临床诊断要点之把握现在是40页\一共有52页\编辑于星期六对侵袭性念珠菌病用药时机把握及选用药物的临床认知现在是41页\一共有52页\编辑于星期六抗真菌药用药时机的临床实际认知宿主因素临床特征真菌依据拟诊（possible）组织依据

临床诊断（Probable）确诊（Proven）+++经验性治疗目标治疗抢先治疗用药时机：病情重、快，诊断一成立密切观察：病情轻、慢，诊断成立停药考虑：5~7d用药时机：诊断一成立更改考虑：5~7d预防性用药现在是42页\一共有52页\编辑于星期六现在是43页\一共有52页\编辑于星期六临床抗真菌药用药时机把握的要点多部位高强度定植屏障功能丧失皮肤黏膜消化道呼吸道泌尿道血流感染医源性接触抗生素应用宿主因素免疫缺陷器官移植激素应用严重粒缺营养不良念珠菌入血播散及脏器受累临床表现G和GM阳性早期充分治疗效果好，晚期治疗预后差。而临床智慧的本质就是在证据并不充分情况下做出正确抉择的能力。血培养阳性

诊断（思考）驱动治疗的本质早期有预见、后期有依据的使用现在是44页\一共有52页\编辑于星期六VI．在ICU预防侵袭性念珠菌感染的措施34.氟康唑800毫克（12毫克/公斤）的负荷剂量，然后400毫克（6毫克/

公斤）每日，可用于具有侵袭性念珠菌病高发生率的成人ICU中具

有高危因素的患者35.棘白菌素类药物可作为替代治疗方案（卡泊芬净：70mg负荷剂量，

然后每天50毫克；阿尼芬净：200mg负荷剂量，然后每天100毫克；

或米卡芬净：每日100毫克）

具有IFD高危因素的患者，出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFD的发生。循证医学证据提示，IFD发生率≥3%～5%的人群可通过预防性抗真菌治疗获益，而发生率≥10％的高危人群获益显著。现在是45页\一共有52页\编辑于星期六ICU中非粒缺患者疑似念珠菌病经验性治疗的推荐意见1/2~2/3的念珠菌血症发生在ICU，死亡率高达30%~40%，念珠菌造成的脓毒症休克以及感染源未控制或未在24h内启动抗真菌治疗的患者死亡率高达100%及时启动适当的抗真菌治疗能减少后续50%的死亡率，但经常由于血培养阳性率低，培养时间长，腹腔念珠菌病血培养阴性可能及缺乏特征性临床症状和体征而延迟ICU患者发生念珠菌血症的高危因素包括念珠菌定植，疾病严重程度，广谱抗生素暴露，近期手术（特别是腹腔手术），坏死性胰腺炎，透析，肠外营养，皮质类固醇，中心静脉置管2016年IDSAClinicalPracticeGuidelinefortheManagementofCandidiasis现在是46页\一共有52页\编辑于星期六入住ICU的时间中央静脉插管全肠外营养腹部手术肾脏替代治疗严重疾病临床表现真菌证据某些标本培养阳性G实验/甘露聚糖抗体-抗原实验阳性++临床启动抗真菌药用药时机的实际考虑高危因素

预防性治疗定植、播撒、靶向广谱类抗生素使用无效发热或发热又起各种症状、表现、事件的非典型性、反复性、反向性经验性治疗针对性治疗现在是47页\一共有52页\编辑于星期六一般预防首先要治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵人性操作加强对ICU环境的监控，进行分区管理，建立隔离病房，减少交叉感染一般预防重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007).中华内科杂志.2007;46(11):960-966推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障。(E级)推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强对ICU环境的监控。(E级)现在是48页\一共有52页\编辑于星期六靶向预防对存