武大药理学课件中枢治疗CNS

中枢神经系统退行性疾病是一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateralsclerosis，ALS）……现在是1页\一共有28页\编辑于星期六病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidativestress）等假说受到广泛重视。神经元损伤现在是2页\一共有28页\编辑于星期六帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病第一节

抗帕金森病药典型临床症状：

静止震颤

肌肉僵直

运动迟缓

共济失调现在是3页\一共有28页\编辑于星期六帕金森综合征帕金森病原发性(idiopathic)继发性arteriosclerosisencephalitisWilson'sdisease(hepatolenticulardegeneration)poisoningetc.静止震颤,

肌肉僵直,运动迟缓,共济失调.(特殊体态和步态,面具脸，流涎;可伴有痴呆。)锥体外系

功能失常现在是4页\一共有28页\编辑于星期六PD的发病机制机制不明，病因学说有：氧化应激--自由基学说多巴胺（DA）学说黑质病变黑质-纹状体通路DA能神经功能↓DA——ACh功能平衡状态的破坏ACh功能相对占优MAODAH2O2·O2-，-OHmt现在是5页\一共有28页\编辑于星期六锥体外系锥体系帕金森综合征现在是6页\一共有28页\编辑于星期六帕金森病（PD）退行性病变——AChDA帕金森综合征静止震颤，

肌肉僵直，运动迟缓，共济失调等。DA↓治疗帕金森病/抗帕金森综合征抗氧化多巴胺能神经原现在是7页\一共有28页\编辑于星期六抗帕金森病药分类拟多巴胺药抗胆碱药DA前体药左旋多巴增效药DA受体激动药促DA释放药AADC抑制药MAO抑制药COMT抑制药左旋多巴卡比多巴司来吉兰硝替卡朋溴隐亭金刚烷胺苯海索现在是8页\一共有28页\编辑于星期六左旋多巴（Levodopa,L-dopa）AdrNEDAAADC/DDC灭活MAO,COMT现在是9页\一共有28页\编辑于星期六【药理作用及机制】透过血脑屏障，为中枢提供DA合成的前体。（DA脂溶性较差而不易通过血脑屏障）【临床应用】1．抗帕金森病2．肝昏迷辅助治疗运动障碍症状改善明显，痴呆症状作用不明显，对于抗精神病药物所致帕金森综合征无效。肝昏迷病人血中苯乙胺、酪胺升高，生成伪递质（苯乙醇胺和章胺）。用左旋多巴后，NA生成增加，病人逐渐转为清醒。?AADC——AChDA现在是10页\一共有28页\编辑于星期六抗帕金森病的作用特点：起效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后获得最大疗效。2.对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。3.长期用药，疗效逐渐下降，约半数病人六年后失效。（MAO-B→自由基）现在是11页\一共有28页\编辑于星期六DA受体的分类分型D1样（/类）受体D2样（/类）受体亚型D1D5D2D3D4【不良反应】外周两类受体都有分布（现在教材对外周只谈D1或D2受体是过去的老分类还没改过来，2000年以后的文献应该称为D1样受体和D2样受体）中枢也有全部的两类受体但黑质-纹状体通路唯独没有D4受体亚型（D4受体亚型与精神病发病特别相关）现在是12页\一共有28页\编辑于星期六【不良反应】1.胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食

2.心血管反应：直立性低血压、心律失常

3.运动过多症（不自主异常运动）：咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作

4.开关现象（on-offphenomena）/症状波动

5.精神障碍：幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑等DA↑：外周→胃肠道，中枢→延髓催吐化学感受区外周DA↑：小剂量→DA受体→扩张血管，较大剂量→DA

激动β1受体→兴奋心脏。与中枢DA补充过多有关，须减量。机制尚无圆满解释，与中枢DA贮存下降有关，病人更依赖于外源性的DOPADA受体与精神病发病有关，用氯氮平而不用其他DA受体拮抗药治疗（见下章，D4受体）无法治疗，并用司来吉兰能减少其发生。多潘立酮（吗丁啉，阻断外周D2样受体）黑质纹状体唯独没有D4受体卡比多巴现在是13页\一共有28页\编辑于星期六卡比多巴

（Carbidopa，-甲基多巴肼）【药理作用及机制】不能透过血脑屏障，抑制外周AADC，使进入CNS的左旋多巴增加。【临床应用】与左旋多巴合用，增强其疗效，减小其用量及不良反应。复方制剂：心宁美（Sinemet）（卡比多巴：左旋多巴=1：4或1：10）卡比多巴现在是14页\一共有28页\编辑于星期六苄丝肼

（Benserazide）【药理作用、机制及临床应用】复方制剂：美多巴（Madopar）（苄丝肼：左旋多巴=1：4）同卡比多巴现在是15页\一共有28页\编辑于星期六司来吉兰

（Selegiline）【药理作用及机制】透过血脑屏障，选择性抑制中枢MAO-B，减少DA代谢，使CNS的DA浓度增加作用时间延长。2.抗氧化作用，抑制黑质-纹状体超氧阴离子和羟自由基形成，保护DA神经元。【临床应用】与左旋多巴合用，增强其疗效，减小其用量及不良反应。司来吉兰（小剂量）抗氧化MAO-AHVA早期和轻度患者预防“开关”现象，但晚期患者无效。注意：大剂量也抑制外周MAO-A→DA↑→α受体→血压↑司来吉兰（大剂量）现在是16页\一共有28页\编辑于星期六硝替卡朋

（Nitecapone）【药理作用及机制】不透过血脑屏障，抑制外周COMT:1.减少外周左旋多巴代谢;2.减少其代谢产物与药物竞争进入中枢的载体，使进入CNS的左旋多巴增加。【临床应用】与左旋多巴合用，增强其疗效。理解硝替卡朋托卡朋托卡朋主要是外周作用可能加重外周不良反应，对晚期患者开关现象有一定疗效。现在是17页\一共有28页\编辑于星期六溴隐亭

（Bromocriptine）【药理作用及机制】直接激动黑质-纹状体DA通路的D2类受体。【临床应用】仅用于不能耐受左旋多巴治疗的PD患者。理解（为半合成的麦角生物碱，不良反应较多，该类药都仅用于不能耐受左旋多巴或左旋多巴后期疗效不好者，较贵。）（对D1类受体，溴隐亭对其有部分拮抗作用）现在是18页\一共有28页\编辑于星期六金刚烷胺

（Amantadine）

【药理作用及机制】促进黑质-纹状体DA能神经末稍释放DA。【临床应用】治疗PD，作用不及L-dopa，但优于抗胆碱药理解现在是19页\一共有28页\编辑于星期六苯海索

（Benzhexol，安坦Artane）【药理作用及机制】易透过血脑屏障，发挥中枢抗胆碱作用。【临床应用】用于不能耐受左旋多巴或DA激动剂治疗的PD患者。理解（抗胆碱——可加重PD患者的痴呆症状。）用于抗精神病药物所致帕金森综合征。左旋多巴等拟多巴胺药不能使用——AChDA现在是20页\一共有28页\编辑于星期六抗帕金森病药物临床评价帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根治此病的公认的办法，现有各种药物治疗皆不可能阻止本病的自然发展。长期应用左旋多巴，特别在剂量过大时，脑内DA升高，在MAO-B催化下，产生自由基，增加或加重神经元变性，并导致本品久用后疗效逐渐降低。所以近年来主张，在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间(65岁），在剂量使用上不宜追求所谓“最大疗效”，严防超量。抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的新治疗思路，但经验尚待总结。理解现在是21页\一共有28页\编辑于星期六重点抗PD药拟多巴胺药抗胆碱药DA前体药左旋多巴增效药DA受体激动药促DA释放药AADC抑制药MAO抑制药COMT抑制药左旋多巴卡比多巴司来吉兰硝替卡朋溴隐亭金刚烷胺苯海索现在是22页\一共有28页\编辑于星期六第二节治疗阿尔茨海默病药阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)，是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，亦称原发性老年痴呆。症状特点：

智力丧失但视力和运动能力等不受影响。

（与PD对比）显著病理特征：

细胞外β-淀粉样蛋白沉积（β-amyloidprotein,βA）

现在是23页\一共有28页\编辑于星期六AD的发病机制及治疗药物病因至今不明，无法研制出特效的治疗药物，普遍认为AD症状的主要与胆碱不足有关，胆碱加强剂是目前主要的有效药物（与PD对比）

。治疗AD药物的分类：AChE抑制剂M受体激动药神经细胞生长因子增强药代谢激活药……他克林Tacrine多奈哌齐DonepezilRivastigmine利伐斯的明加兰他敏Galantamine占诺美林Xanomeline现在是24页\一共有28页\编辑于星期六他克林

（Tacrine）【药理作用及机制】1.易透过血脑屏障，抑制AChE，使中枢ACh↑2.直接激动胆碱能受体【临床应用】治疗AD，为目前最有效的药物。【不良反应】肝毒性（sALT↑）。现在是25页\一共有28页\编辑于星期六多奈哌齐

(Donepezil)【药理作用及机制】为第二代AChE抑制药，对中枢AChE有更高的选择性。【临床应用】治疗AD，选择性高，无肝毒性。适合于大多数轻、中度AD患者。其他第二代AChE抑制药：利伐斯的明

（Rivast