武大药理学课件中枢镇痛药详解

武大药理学课件中枢镇痛药详解演示文稿现在是1页\一共有31页\编辑于星期六（优选）武大药理学课件中枢镇痛药现在是2页\一共有31页\编辑于星期六疼痛的分类神经痛按部位躯体痛内脏痛急性痛慢性痛(锐痛)(钝痛，烧灼痛)牵涉痛现在是3页\一共有31页\编辑于星期六缓解疼痛的药物镇痛药（analgesics

）解热镇痛抗炎药局麻药其他类：如某些抗癫痫和抗抑郁药等(特指中枢性镇痛药)其他类中枢性镇痛药阿片类镇痛药(=成瘾性镇痛药，

=麻醉性镇痛药，

=吗啡样镇痛药)阿片受体激动剂部分激动剂特指精神麻醉现在是4页\一共有31页\编辑于星期六吗啡（Morphine）从罂粟科植物未成熟果实（浆汁）阿片中提出的生物碱。公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；1806年，德国学者Serturner分离提取，并命名为吗啡。氢化菲核现在是5页\一共有31页\编辑于星期六阿片类生物碱及其衍生物的构效关系氢化菲核海洛因（二醋吗啡）烯丙吗啡纳络酮纳曲酮纳美芬阿扑吗啡（apomorphine）现在是6页\一共有31页\编辑于星期六阿片类生物碱的镇痛机制与内源性阿片肽相同：结合于CNS突触前、后膜的阿片受体（μ受体）G-蛋白耦联AC↓

K+外流↑

Ca2+内流↓突触前膜

递质释放↓突触后膜超极化痛觉信号传递↓μ受体脊髓背角含脑啡肽的神经元（中脑下行控制环路）突触前膜：APD↓

递质释放↓突触后膜：

超极化、EPSP↓现在是7页\一共有31页\编辑于星期六附1：阿片受体（opioidreceptor，类阿片受体）分类阿片受体μ受体μ

1δ受体κ受体σ受体?μ

2δ

1δ

2κ

1κ

3κ

2镇痛主要与μ受体有关，δ和κ受体也参与。除CNS外，阿片受体也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等现在是8页\一共有31页\编辑于星期六附2：阿片受体在CNS的分布吗啡的镇痛作用区主要是脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等的μ受体。阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区。蓝斑现在是9页\一共有31页\编辑于星期六【药理作用】1.对中枢神经系统2.对平滑肌3.对心血管系统1.1镇痛作用1.2镇静、致欣快作用1.3抑制呼吸吗啡（Morphine）1.4镇咳1.5其他中枢作用4.对免疫系统现在是10页\一共有31页\编辑于星期六1.1镇痛作用①作用强大②持续性慢性钝痛疗效>间断性锐痛（无法代替手术麻药）③镇痛时意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响。镇痛机制：与内源性阿片肽相同，结合于CNS突触前、后膜的阿片受体（μ受体），阻滞痛觉信号传递。1.2镇静、致欣快作用消除疼痛引起的焦虑、紧张和恐惧，“痛而不苦”更利于镇痛。引起欣快症（euphoria）

——满足感（contentment）、飘然饮仙(well-being)影响情绪机制：(中脑-边缘系统DA能通路的)

伏隔核——阿片肽/受体系统现在是11页\一共有31页\编辑于星期六1.3抑制呼吸使呼吸频率减慢，潮气量降低是急性中毒致死的主要原因机制：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，也抑制脑桥呼吸调整中枢。

现在是12页\一共有31页\编辑于星期六1.4镇咳1.5其他中枢作用机制：抑制延髓咳嗽中枢，与呼吸中枢无关，机制不明。副交感神经↑→瞳孔缩小，中毒时针尖样瞳孔作用强大，但一般不作为用途。延髓CTZ↑→恶心呕吐下丘脑→改变体温、抑制GnRH和CRF等的分泌现在是13页\一共有31页\编辑于星期六【药理作用】1.对中枢神经系统2.对平滑肌3.对心血管系统1.1镇痛作用1.2镇静、致欣快作用1.3抑制呼吸吗啡（Morphine）1.4镇咳1.5其他中枢作用4.对免疫系统现在是14页\一共有31页\编辑于星期六2.对平滑肌的作用胃肠道支气管胆道膀胱和输尿管子宫平滑肌张力↑，肠蠕动↓+消化液分泌↓→便秘/止泻平滑肌张力↑→哮喘哮喘患者禁用，但用于心源性哮喘Oddi括约肌张力↑→胆绞痛吗啡+阿托品仍用于治疗胆绞痛平滑肌张力（主要是膀胱括约肌）↑→尿潴留吗啡+阿托品也用于治疗肾绞痛对抗缩宫素→平滑肌张力↓→延长产程现在是15页\一共有31页\编辑于星期六3.对心血管系统的作用组胺释放↑+抑制血管运动中枢扩张血管（小A、小V）颅内压增高BP↓(直立性低血压)四肢温暖脸、颈、胸前皮肤潮红呼吸抑制致CO2积聚脑血管扩张保护心肌缺血性损伤？兴奋δ

1受体激活心肌线粒体K

ATP通道模拟IPC（缺血性预适应）适用于心梗患者，减小梗死灶，减少细胞死亡。现在是16页\一共有31页\编辑于星期六4.对免疫系统免疫抑制吗啡吸食者易感HIV病毒的重要原因淋巴C增殖↓CK分泌↓NKC功能（细胞毒作用）↓HIV诱导的免疫反应↓作用机制：与激动μ受体有关→抑制T细胞增殖，抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放→细胞和体液免疫↓现在是17页\一共有31页\编辑于星期六【临床应用】1.镇痛2.心源性哮喘3.止泻4.止咳各种原因的剧痛：创伤、手术、烧伤、心梗、癌痛胆绞痛和肾绞痛需加用M受体阻断药疼痛部位与性质是诊断的重要依据，诊断未明者慎用。（左心衰→急性肺水肿→呼吸困难）其他类型哮喘禁用阿片酊复方制剂——严重单纯性腹泻的治疗作用强大但成瘾性也强，一般不用，必要时用于无痰剧烈干咳者。现在是18页\一共有31页\编辑于星期六吗啡对心梗患者的益处：镇痛、缓解焦虑(镇静)；扩张血管，减轻心脏负荷；模拟IPC（缺血性预适应），保护心肌。吗啡治疗心源性哮喘的机制：1.扩张外周血管，减轻心脏前、后负荷，促进肺水肿液吸收；2.镇静（欣快），消除紧张、焦虑、恐惧情绪；3.降低呼吸中枢对CO2敏感性，缓解急促浅表呼吸。现在是19页\一共有31页\编辑于星期六【不良反应】1.一般不良反应：

四大系统——呼吸、消化（胃肠、胆道）、泌尿系、心血管

2.耐受性和依赖性(成瘾)

3.急性中毒：

主要表现——昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小。（呼吸抑制，恶心、呕吐、便秘、诱发胆绞痛，排尿困难，直立性低血压）耐受机制：尚未明了，与神经组织对吗啡产生适应性有关（P-糖蛋白，受体去敏感、内陷、下调），与μ受体亚型相关。主要死因——呼吸麻痹中毒抢救：抢救呼吸——给氧、人工呼吸、呼吸兴奋药阿片受体阻断药——纳络酮等尼可刹米咖啡因耐受→成瘾，但成瘾不一定伴有耐受。现在是20页\一共有31页\编辑于星期六【禁忌症】吗啡能通过胎盘进入胎儿体内以及对抗缩宫素对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于分娩止痛；可经乳汁分泌，也禁用于哺乳妇女止痛；抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及释放组胺可致支气管收缩，故禁用于支气管哮喘及肺心病患者；颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。儿童呼吸中枢对阿片类敏感，慎用此类！现在是21页\一共有31页\编辑于星期六可待因

（Codeine，甲基吗啡）【作用特点】作用同吗啡，但各项强度都弱于吗啡，不良反应和成瘾性也相应较弱。【临床应用】中等程度的疼痛和剧烈干咳。现在是22页\一共有31页\编辑于星期六哌替啶

（Pethidine；度冷丁，Dolantin）【临床应用】【作用特点】作用类似吗啡且效价低（1/7~1/10）；无明显中枢性止咳作用；与吗啡不同，可以兴奋子宫；过量时可致惊厥。1.镇痛2.心源性哮喘3.麻前给药及人工冬眠镇痛用途同吗啡，但成瘾性弱反而更常用。还可用于产妇分娩止痛（但临产前2~4h不用）机制同吗啡解除患者对手术的紧张和恐惧，减少麻醉药用量氯丙嗪+异丙嗪+哌替定冬眠合剂去甲哌替啶引起，纳洛酮不能拮抗，用抗惊厥药。尼可刹米可抢救其呼吸抑制，但该药过量也会致惊厥，应注意。代谢生成去甲哌替啶，易蓄积，因此哌替啶并不适用于慢性镇痛和癌痛。现在是23页\一共有31页\编辑于星期六美沙酮

（Methadone）【作用特点】1.镇痛效价与吗啡相当；2.其他作用（镇静、镇咳、呼吸、胃肠）较吗啡弱；3.欣快作用不如吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻。【临床应用】1.各种剧痛，同吗啡；2.吗啡和海洛因（heroin）的脱毒治疗。现在是24页\一共有31页\编辑于星期六芬太尼

（Fentanyl）【作用特点】起效快，作用强(=100×吗啡)，持续时间短。【临床应用】1.短效镇痛；2.麻醉辅助用药；3.与氟哌利多合用于神经阻滞镇痛术（neurolepticanalgesia，p157）。现在是25页\一共有31页\编辑于星期六二氢埃托啡

（dihydroetorphine）【作用特点】1.镇痛作用强大，效价为吗啡500~1000倍（另有报道为12000倍），成瘾性也更强。2.首关消除明显，口服无效，舌下给药为主。【临床应用】理解吗啡无效的顽固性疼痛、癌痛。现在是26页\一共有31页\编辑于星期六癌痛镇痛三阶梯疗法世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。方案：轻度疼痛解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）中度疼痛弱阿片类（可待因、曲马朵等）重度疼痛强阿片类（吗啡、美沙酮、二氢埃托啡等）强阿片类的哌替啶也可短期使用，但不宜长期使用。现在是27页\一共有31页\编辑于星期六癌痛镇痛三阶梯疗法一些注意事项理解1.癌痛病人成瘾性低，且对于癌症患者，人道问题>成瘾问题。2.应尽量口服，因注射更易成瘾。3.规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化。4.需要时可加辅助药物（解痉药、抗抑郁药或抗焦虑药）。5.针对癌症患者开放镇痛药物，基本免费。现在是28页\一共有31页\编辑于星期六附：阿片受体拮抗药理解纳络酮（naloxone）纳曲酮（naltrexone）纳美芬（nalmefene）【药理作用及机制】竞争性拮抗阿片受体，包括μ、δ和κ受体生理情况下，这些拮抗药常用剂量作用于阿片受体

不会引起效应。

现在是29页\一共有31页\编辑于星期六【临床应用】1.催瘾作用：针对长期应用阿片类药物者。2.解毒：能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。3.对抗应激状态下内源性阿片系统激活所产生的效应，如休克、呼吸抑制、循环衰竭等。4.试用于中风、乙醇中毒、新生儿窒息、脊髓和脑创伤等。5.试用于阿片类成瘾戒毒：纳曲酮和纳美芬治疗复吸，疗效有待进一步论证。理解