脓毒症休克：激素应用再认识

-7-常用GCs药理学和药动学比较GCs应用的一般原则（续-1）短效中效长效外用第一页，共23页。一、GCs治疗感染性休克的药理机制

副作用1.骨骼系统——导致骨质疏松2.心血管系统——导致高血压3.糖、脂代谢系统——血糖、血脂升高4.免疫系统——免疫抑制5.消化系统——溃疡、出血第二页，共23页。一、GCs治疗感染性休克的药理机制

抗休克1

调节血管收缩，改善微循环

糖皮质激素可以增加血管加压素、血管紧张素Ⅱ及内皮素等物质的血管收缩作用，并促进儿茶酚胺的生物合成及受体的敏感度，改善感染性休克时机体的血管麻痹状态

机制可能是氢化可的松影响了血管系统的肾上腺素能调控，引起血管张力的变化以及氢化可的松调控ＮＯ生成等2抑制促炎介质的释放，调节机体对应激的免疫反应

对促炎介质（如ＴＮＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、γ－干扰素等）有明确的抑制作用，以及抑制内皮细胞、中性粒细胞激活，阻止了急性期反应，但同时并未改变凝血和纤溶系统第三页，共23页。一、GCs治疗感染性休克的药理机制

抗休克3改善毛细血管的通透性

GCs可降低毛细血管通透性，使病灶部位渗出和炎性细胞浸润减少，而细胞的吞噬作用和细胞内杀灭活力不受影响，利于炎症消退4减轻毒素对机体的损害

GCs可保护机体细胞及亚细胞结构，减轻细菌内毒素对机体的损害,阻断致热原5控制体温

GCs可抑制致热原的释放，并可直接作用于体温中枢，使热度下降第四页，共23页。一、GCs治疗感染性休克的药理机制

抗感染性休克作用能增加血管平滑肌对拟肾上腺素类药物的反应性改善微循环，缓解重要脏器的缺氧缺血状态缓解毒血症，使体温下降改善糖、脂肪、蛋白质代谢，促进ATP生成

严重休克有急性肾上腺皮质功能改变时，激素可起替代补偿作用第五页，共23页。从RAI到CIRCIRAI（relativeadrenalinsufficiency）：相对性肾上腺功能不全；处于严重应激状态的患者血皮质醇水平升高仍不能满足机体应激需要，即所谓的“皮质醇分泌相对不足”的状态---2000年，Annane首次提出CIRCI（criticalillness-relatedcorticosteroidinsufficiency）：危重病相关性皮质激素不足；包含皮质激素分泌相对不足及外周组织对皮质激素抵抗两层含义。描述HPA轴功能障碍。---2008年由Marik等提出二、GCs治疗感染性休克理论根据

第六页，共23页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁2012指南1、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射(弱推荐；2C级)。2、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（2D）。3、针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或脓毒性休克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可的松300mg当量（1A）。2008指南脓毒性休克患者经积极液体复苏后需要使用血管活性药来稳定血流力学者使用激素（2C）

2004指南对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克的患者，推荐静脉使用糖皮质激素（级别：C级）。第七页，共23页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁2012指南1、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射(弱推荐；2C级)。2、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（2D）。3、针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或脓毒性休克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可的松300mg当量（1A）。2008指南脓毒性休克患者经积极液体复苏后需要使用血管活性药来稳定血流力学者使用激素（2C）

2004指南对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克的患者，推荐静脉使用糖皮质激素（级别：C级）。第八页，共23页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁

----争议

《HydrocortisoneTherapyforPatientswithSepticShock》欧洲危重症医学会负责的大规模多中心研究（ＣＯＲＴＩＣＵＳ）Conclusions:Hydrocortisonedidnotimprovesurvivalorreversalofshockinpatientswithsepticshock,eitheroverallorinpatientswhodidnothavearesponsetocorticotropin,althoughhydrocortisonehastenedreversalofshockinpatientsinwhomshockwasreversed.结论：1、休克逆转时间显著减少

2、GCs不能降低死亡率,无论ＡＣＴＨ刺激试验反应如何3、增加二重感染、新发感染的发生率有学者对ＣＯＲＴＩＣＵＳ研究提出质疑，认为该研究得出阴性结论可能与其入选病例病情较轻有关CharlesL.Sprung,M.D,etal,Thenewenglandjournalofmedicinejanuary10,2008vol.358no.2第九页，共23页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁Theeffectsofsteroidsduringsepsisdependondoseandseverityofillness:anupdatedmeta-analysis

结论:激素在脓毒症中的疗效取决于激素用量以及患者的病情程度

1.大剂量激素增加病死率2.小剂量激素能提高休克逆转率3.高危的死亡患者（需要大剂量血管活性药物维持的感染性休克患者）可从小剂量、长程激素治疗中获益，反之则有害

P.C.Minneci,K.J.Deans,P.Q.Eichacker,etal.ClinMicrobiolInfect.2009;15:308–318第十页，共23页。小剂量皮质激素治疗严重感染与感染性休克的奠基者Annane《JAMA》撰写的系统综述：激素在成人脓毒症及脓毒性休克中的应用

结论：不同剂量的激素疗法在感染或相关性疾病中已经应用50余年，但能否改善病死率仍不清楚。1998年开始长程、小剂量激素开始广泛应用，对这些研究的亚组分析提示其对短期病死率有良好影响。第十一页，共23页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁Interactionofvasopressininfusion,corticosteroidtreatment,andmortalityofsepticshockVASST（VasopressinandSepticShockTrial）Conclusions:Thereisastatisticallysignificantinteractionbetweenvasopressinandcorticosteroids.Thecombinationoflow-dosevasopressinandcorticosteroidswasassociatedwithdecreasedmortalityandorgandysfunctioncomparedwithnorepinephrineandcorticosteroids.在使用激素的亚组患者中对比去甲肾上腺素+激素治疗，小剂量加压素+激素能够降低感染性休克的患者病死率

A.Russell,MD;KeithR.Walley,MD;CritCareMed2009Vol.37,No.3第十二页，共23页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁Bundledcareforsepticshock:Ananalysisofclinicaltrials

多项临床研究（荟萃）分析得出：Sepsis的集束策略高度一致地提高生存率抗生素用药时间与合理抗生素应用显著改善生存率但Bundle对其他疗法的影响存在显著的异质性没有发现小剂量激素与病死率降低有关，同时EGDT中的乳酸、CVP以及ScvO2达标也都没发现与病死率降低有关CharlesNatanson,PeterQ.EichackerCritCareMed.2010;38（2）:668–678第十三页，共23页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁2012指南1、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射(弱推荐；2C级)。2、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（2D）。3、针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或脓毒性休克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可的松300mg当量（1A）。2008指南脓毒性休克患者经积极液体复苏后需要使用血管活性药来稳定血流力学者使用激素（2C）

2004指南对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克的患者，推荐静脉使用糖皮质激素（级别：C级）。第十四页，共23页。15解读：激素的地位再次下降

2012年的措辞和2008年有不同2008年是积极液体复苏后需要使用血管活性药来稳定血流力学者使用激素

2012年是只有当脓毒症休克患者经充分液体复苏和升压药治疗不能恢复血流动力学稳定时，予静脉持续氢化可的松200mg/天；并且是不超过300mg/日第十五页，共23页。Figure1.Trendof28-daymortalityrateaccordingtothetimetoinitiationoflow-dosecorticosteroidtherapyinquintiles(1stquintile,0to3.0hours;2ndquintile,3.1to6.3hours;3rdquintile,6.4to11.3hours;4thquintile11.4to24.5hours;5thquintile,≥24.6h)(P=0.0107,testfortrend).Earlyinitiationoflow-dosecorticosteroidtherapyinthemanagementofsepticshock:aretrospectiveobservationalstudy

HyeYunPark,GeeYoungSuh,Jae-UkSongetalCriticalCare2012,16:R3第十六页，共23页。Earlyinitiationoflow-dosecorticosteroidtherapyinthemanagementofsepticshock:aretrospectiveobservationalstudyConclusions:

Theresultsofthisstudydemonstratedasignificantassociationbetweenearlyinitiationoflow-dosecorticosteroidtherapyanddecreasedmortalityrateinpatientswithsepticshock.However,thisobservationneedsfurtherevaluationwithaprospective,randomized,cotrolledstudy.HyeYunPark,GeeYoungSuh,Jae-UkSongetalCriticalCare2012,16:R3第十七页，共23页。Low-DoseHydrocortisoneTherapyAttenuatesSeptic

ShockinAdultPatientsbutDoesNotReduce28-Day

Mortality:AMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrials

BACKGROUND:Theroleoflow-dosehydrocortisoneinattenuatingsepticshockandreducingshort-termmortalityinadultpatientswithsepticshockisunclear.Weconductedameta-analysisofpreviousstudiestodeterminewhetherhydrocortisonecouldamelioratetheeffectsofsepticshockat7and28daysandreduce28-daymorality.RESULTS:Eightpublicationswereincludedinthemeta-analysis.Low-dosehydrocortisonetherapydidnotreduce28-daymortality(N=1063;oddsratio(OR)=0.891,95%confidenceinter-val(CI),0.69–1.15).Low-dosehydrocortisonetherapyamelioratedshockat7days(6RCTs,N

=

964,OR=2.078,95%CI,1.58–2.73,P<0.0001,andI2=26.9%)and28days(6RCTs,N=947,OR=1.495,95%CI,1.12–1.99,P=0.006,andI2=0.0%).

CONCLUSIONS:Althoughlow-dosehydrocortisonetherapyamelioratessepticshockat7and28days,itdoesnotreduce28-daymortality.

ChangsongWang,MD,JiaxiaoSun,MSc,JuanjuanZhengetalSocietyofCriticalCareAnesthesiologistsFebruary2014•Volume118•Number2第十八页，共23页。中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）：不推荐常规使用糖皮质激素治疗脓毒性休克（1B）

糖皮质激素应用于治疗肾上腺皮质功能不全，但低剂量糖皮质激素是否预防重症患者严重感染和脓毒性休克的发生目前尚无定论。

15项RCT进行Meta分析发现，糖皮质激素组（1058例，死亡353例）和安慰剂组（1032例，死亡359例）病死率无显著差异，糖