钱文斌-滤泡淋巴瘤进展

FLcomprisesabout20%ofallNHLsandisthemostcommonsubtypeofindolentNHL西南医院2000-2008年6382例NHLYangetal.DiagnosticPathology2011,6:77天津血液病医院资料第一页，共40页。FL年龄分布第二页，共40页。滤泡淋巴瘤的临床特点首发症状主要为无症状性淋巴结肿大。B症状大约出现于30%的初诊患者中，但80%的晚期（III/IV期）患者有B症状。骨髓侵犯超过40-70%，如果进行分子生物学检查，这一数字还会更高。滤泡淋巴瘤的结外侵犯并不常见。第三页，共40页。FL病理学特点Low-poweredviewofabnormalfollicularproliferationarrangedina“back-to-back”pattern.第四页，共40页。免疫组化(B)NeoplasticfolliclespositiveforCD10,(C)BCL2,and(D)BCL6.表达B细胞抗原CD19、CD20、CD22和CD79a不表达CD5、CD23、CD11c或CD43第五页，共40页。FL的病理分级（WHO）3B级侵袭性高，按DLBCL处理也有认为3A级和3B级性质一样第六页，共40页。细胞遗传学特点发病机制：85％有t(14;18)(q32;q21)，导致Bcl-2过表达慢性抗原刺激其他基因异常肿瘤微环境改变第七页，共40页。发病机制新进展Treg使肿瘤免疫逃逸与淋巴瘤有关的四种TregTreg第八页，共40页。miRNA表达谱与化疗（PACE）疗效有关miRNA第九页，共40页。miR-20a/bandmiR-

194targetCDKN1AandSOCS2infollicularlymphoma,potentiallycontributingtotumorcellproliferationandsurvivalmiRNA第十页，共40页。预后因素和评估——分层治疗第十一页，共40页。滤泡性淋巴瘤治疗新进展目前的标准治疗及选择第十二页，共40页。分层观察等待或

RWW、RESORT、

SAKK35/03研究结果?美罗华+化疗:免疫化疗如何进一步提高疗效？肿瘤负荷/滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)标准滤泡性淋巴瘤初治患者的治疗选择RWW：美罗华vs.观察等待RESORT研究：美罗华维持治疗vs.必要时再给予美罗华治疗第十三页，共40页。新诊断的无症状FL：watchandwait

比较研究第十四页，共40页。第十五页，共40页。美国东部肿瘤协作组E4402草案(RESORT):

比较美罗华两种不同方案治疗低肿瘤负荷FL的随机III期临床研究美罗华(375mg/m2)每周1次，共4次(N=384)获得缓解的患者(n=274)随机分组美罗华维持治疗†美罗华单药，每3个月1次(n=140)美罗华重复治疗†美罗华375mg/m2/周×4次(n=140)诱导治疗研究分组目的:在低肿瘤负荷(GELF标准)滤泡性淋巴瘤初治患者中比较美罗华维持治疗及重复治疗主要终点:至治疗失败时间(TTTF)，定义为美罗华最后1次给药后6个月内进展，对美罗华重复治疗无反应，换用其他方案或无法完成既定的研究方案每3个月评估1次，每6个月CT再分期本研究有81%的效度可检测到TTTF风险度为0.64

(有利于美罗华维持治疗)次要终点:至首次细胞毒化疗时间(TTCT)、安全性和生活质量(QoL)每组方案均持续直至治疗失败GELF:法国滤泡性淋巴瘤研究小组ECOG：美国东部肿瘤协作组KahlBS,etal.ASH2011;AbstractLBA-6(oral).16第十六页，共40页。结论与传统的观察等待策略相比，美罗华维持治疗或重复治疗均显著延缓了开始化疗的时间在延缓化疗时间方面，美罗华维持治疗策略稍优于重复治疗对于低肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤患者，美罗华重复治疗的疗效与维持治疗相当KahlBS,etal.ASH2011;AbstractLBA-6(oral).17第十七页，共40页。美国晚期FL患者观察

等待(WWW)策略的疗效评估2727例新诊断的滤泡性淋巴瘤患者受招募入组NLCS1822例III/IV期患者积极治疗n=1462观察等待n=270美罗华单药n=232美罗华+化疗n=1019其他†n=211剔除59例患者*剔除31例患者**疾病进展、死亡或诊断为滤泡性淋巴瘤后90天内退出研究的患者被剔除†研究性治疗(n=129)、化疗(n=48)、放疗/骨髓移植/其他(n=34)NLCS是一项多中心观察性研究，2004-2007年在美国265个中心招募2727例新诊断的滤泡性淋巴瘤患者SinhaR,etal.ASH2011;Abstract775(oral).18第十八页，共40页。积极治疗的无进展生存和至新治疗时间长于观察等待无进展生存/死亡率美罗华单药vs观察等待美罗华+化疗vs观察等待观察指标HR*P值观察指标HR*P值无进展生存0.650.0015无进展生存0.41<0.0001至新治疗时间0.650.0047至新治疗时间0.43<0.0001时间(月)时间(月)经过性别、治疗机构(医学院/社区医院)、组织学分级、诊断时的FLIPI风险因素(年龄、淋巴结部位、乳酸脱氢酶、血红蛋白)调整

无需新治疗的概率无进展生存至新治疗时间美罗华+化疗美罗华单药观察等待美罗华+化疗美罗华单药观察等待SinhaR,etal.ASH2011;Abstract775(oral).19第十九页，共40页。1982-2007年德国UniversityofWürzburg共107例FL放疗总生存。stageI-IIIlowgradeFL放疗第二十页，共40页。影响放疗预后因素第二十一页，共40页。低肿瘤负荷患者：下一步治疗？

1)美罗华方案改良：

-延长/维持治疗：

.RESORT、

RWW、

SAKK研究即将公布结果…

-提高美罗华剂量？2)放射免疫治疗：

-托西莫单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗

3)短疗程免疫化疗：

-R-CVP,R-benda（R-苯达莫司汀):BRIEF研究4)美罗华联合其他单抗或免疫调节剂？

-干扰素、

粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-2（

IL-2）

(Davis2000;Sacchi2001;Kimby2002;Cartron2007) -抗CD22、CD40、CD80等单抗

-新的抗CD20单抗(GA101)

-增强ADCC效应的药物？第二十二页，共40页。开始细胞毒药物治疗的临床标准

GELA标准

BNLI标准

最近3个月疾病进展迅速

危及生命的器官受累

肾或肝浸润

骨骼受累

全身症状或瘙痒

与骨髓受累相关的血象异常：血红蛋白<10g/dL或白细胞<3.0×109/L或血小板<100×109/L

高肿瘤负荷（满足以下任一条件）：

-肿瘤直径>7cm

-3个不同区域的3枚淋巴结直径均

>3cm-脾肿大及相关症状

-压迫其他器官

-腹水或胸腔积液

有全身症状血清LDH或β2-微球蛋白高于正常值GELA：法国成人淋巴瘤协作组BNLI：英国淋巴瘤研究组LDH：乳酸脱氢酶第二十三页，共40页。

高肿瘤负荷患者:

多种治疗选择6–8xR-CVP或

R-CHOP美罗华维持治疗？PRIMA研究联合免疫调节剂GM-CSF、雷利度胺

…ASCT或RIT巩固

?FIT,Ri-CHOP其他化疗药物?氟达拉滨、苯达莫司汀新的抗CD20单抗？Ofatumomab,GA101联合靶向药物?硼替佐米

ASCT：自体干细胞移植RIT：放射免疫治疗GM-CSF：粒-巨噬细胞集落刺激因子第二十四页，共40页。主要治疗方案疗效第二十五页，共40页。CD20单抗血清浓度与疗效有关男性浓度低于女性第二十六页，共40页。RituximabserumlevelsinpatientswithcontinuousCRorPR(dottedline)orclinicalrelapse.Clinicalrelapse(blackarrows)isprecededbyasignificantdecline第二十七页，共40页。Fcgammareceptorpolymorphismswasanassociationwithoverallsurvivalinthecombinationtherapytrialsbutnotinthechemotherapy-onlytrial.第二十八页，共40页。滤泡性淋巴瘤治疗新进展诱导治疗后的治疗选择第二十九页，共40页。滤泡性淋巴瘤诱导治疗后的治疗选择：干扰素-自体干细胞移植-放射-免疫治疗美罗华维持治疗新药?第三十页，共40页。SAKK35/98:与标准治疗相比，延长美罗华治疗显著改善滤泡性淋巴瘤患者的无事件生存1238910无事件生存率(%)0.21.046开始治疗后的时间（年）0.0057

p=0.0007延长美罗华治疗观察25%的患者在8年时仍然维持缓解中位随访时间：9.4年GhielminiM,etal.JClinOncol.2010Oct10;28(29):4480-4第三十一页，共40页。复发FL治疗第三十二页，共40页。SCTEFSOS第三十三页，共40页。CHOPR-CHOPEFSOS第三十四页，共40页。S