临床流行病学第八章诊断试验

临床流行病学第八章诊断试验1第1页，共98页，2023年，2月20日，星期三案例研究者对60例肝癌患者和112例非肝癌患者血清γ-谷氨酰转肽同工酶Ⅱ（GGT-Ⅱ

）进行检测，以GGT-Ⅱ≥6.5U/L判断为阳性。检测结果为：肝癌的患者中阳性56人，非肝癌患者中阳性24人。如何判断GGT-Ⅱ检测对肝癌的诊断价值？2第2页，共98页，2023年，2月20日，星期三主要内容筛检试验和诊断试验的定义筛检试验和诊断试验的评价方法主要评价指标诊断试验的评价原则3第3页，共98页，2023年，2月20日，星期三第一节、概述筛检(screening)：应用快速、简便试验、检查或其他方法，从外表健康的人群中查出某种疾病或缺陷的可疑患者或高危个体。4第4页，共98页，2023年，2月20日，星期三治疗性筛检（therapeuticscreening）为了早期发现、早期诊断和早期治疗某种疾病。预防性筛检（preventivescreening）是在人群中查出高危人群，达到进行健康教育，采取必要的治疗和预防某种疾病的目的。5第5页，共98页，2023年，2月20日，星期三整群筛检（massscreening）选择性筛检（selectivescreening）单项筛检（singlescreening）多项筛检（multiplescreening）6第6页，共98页，2023年，2月20日，星期三筛检目的发现可疑患者，并进一步确诊和治疗利于早期诊断和早期治疗筛检高危人群，进行病因预防通过流行病学检测，了解疾病自然史7第7页，共98页，2023年，2月20日，星期三筛检的原则所筛检的疾病或缺陷是当前重大的卫生问题对经筛检发现并确诊的患者及高危人群能进行及时有效的干预和治疗对筛检阳性者有进一步确诊和相应的治疗方法对疾病的自然史有足够的了解8第8页，共98页，2023年，2月20日，星期三筛检试验易于被群众接受被筛检的疾病应有可识别的早期临床表现和体征有连续而完整的筛检计划筛检的效果要有好的收益9第9页，共98页，2023年，2月20日，星期三例：胃癌肝癌宫颈癌

钡餐AFP涂片

B超

B超

活检CT扫描活检10第10页，共98页，2023年，2月20日，星期三筛检方法要求灵敏度高，一定特异度简单、价廉、快速安全、群众易接受11第11页，共98页，2023年，2月20日，星期三诊断试验（diagnostictest)指用某种/某些试验方法把患某种疾病的病人从可疑患者及无病者中区分出来（是用于确定和排除疾病的试验方法）12第12页，共98页，2023年，2月20日，星期三临床检验仪器检查影像诊断特异症状……13第13页，共98页，2023年，2月20日，星期三诊断试验目的诊断疾病从可疑人群中发现病人随访病情观察疗效判定指标14第14页，共98页，2023年，2月20日，星期三临床治疗表面健康人群健康人可疑病人病人非病人筛检诊断筛检与诊断试验流程图15第15页，共98页，2023年，2月20日，星期三16第16页，共98页，2023年，2月20日，星期三筛检试验与诊断试验的区别筛检试验诊断试验对象健康人/无症状的患者可疑患者/患者目的把患者及可疑患者与非患者区分开来

患者与可疑有病但实际无病的人区分开来

要求快速、简便、高灵敏度真实、可靠、高特异度费用廉价

费用较高

处理阳性者须进一步作诊断试验以便确诊

阳性者要进行治疗

17第17页，共98页，2023年，2月20日，星期三第二节诊断试验评价的设计用待评价的诊断试验和标准诊断方法（金标准）检测相同的受检对象将检测结果与标准方法检测结果进行比较通过计算各种指标来评价该试验对某病的诊断价值。18第18页，共98页，2023年，2月20日，星期三真阳性(a)假阳性(b)假阴性(c)真阴性(d)受试人群

诊断试验

阴性阳性金标准

患者

非患者

诊断试验原理19第19页，共98页，2023年，2月20日，星期三（一）确定金标准（goldstandard）金标准：

指的是一种公认的，最可靠的能将有病和无病分开的标准诊断方法（最可靠的诊断方法）。病理、手术、造影、核素扫描、随访证实。目的：将研究人群准确地分为患病和未患病两组20第20页，共98页，2023年，2月20日，星期三

肿瘤: 病理学检查冠脉狭窄冠状动脉造影金标准具有创伤性，因此探求一些新的诊断方法（诊断试验），并比较其与金标准的差别、得失及推广价值有现实意义。21第21页，共98页，2023年，2月20日，星期三22第22页，共98页，2023年，2月20日，星期三（二）研究对象的选择明确的纳入、排除研究标准筛检试验：一般人群或高危人群诊断试验：来自临床病例可疑患者23第23页，共98页，2023年，2月20日，星期三代表性:金标准诊断患病者，应包括该病的各种类型金标准诊断未患病者，可比，含一些需鉴别诊断者、易混淆其他疾病患者。分组：检查前不分组，整理资料时才按金标准分组。24第24页，共98页，2023年，2月20日，星期三（三）样本大小的估计相关的参数：显著性水平α值，α值越小，样本量越大。容许误差δ，δ小，样本量大。灵敏度或特异度的估值p，P=50%时样本量最大，离50%越远，样本量越少。方法：公式法或查表法（P142）25第25页，共98页，2023年，2月20日，星期三26第26页，共98页，2023年，2月20日，星期三（四）测量用待评价方法与标准方法对每个研究对象测量，最好采用盲法。测量方法(具体，可操作性，可重复性)测量质量控制27第27页，共98页，2023年，2月20日，星期三28第28页，共98页，2023年，2月20日，星期三（五）截断点的选定待评价试验的观察值的正常与异常的界定截断点(cutoffpoint)界值(criticalvalue)将试验结果划分为阳性与阴性两部分。29第29页，共98页，2023年，2月20日，星期三选取截断点的方法ROC曲线受试者工作曲线（receiveroperationcharacteristiccurve,ROC）统计学方法两组测量值分布交叉对应点尤登指数最大值对应点30第30页，共98页，2023年，2月20日，星期三控制偏倚选择偏倚错分偏倚测量偏倚对照的选择与构成31第31页，共98页，2023年，2月20日，星期三（六）资料的整理以金标准判定为准，将每个对象分为患病或未患病以待评价方法检测结果为准，将每个对象分为该病阴性或阳性32第32页，共98页，2023年，2月20日，星期三诊断试验金标准诊断合计患某病未患某病阳性真阳性(a)假阳性(b)a+b阴性假阴性(c)真阴性(d)c+d合计a+cb+dN诊断试验的四格表33第33页，共98页，2023年，2月20日，星期三案例研究者对60例肝癌患者和112例非肝癌患者血清γ-谷氨酰转肽同工酶Ⅱ（GGT-Ⅱ

）进行检测，以GGT-Ⅱ≥6.5U/L判断为阳性。检测结果为：肝癌的患者中阳性56人，非肝癌患者中阳性24人。如何判断GGT-Ⅱ检测对肝癌的诊断价值？34第34页，共98页，2023年，2月20日，星期三GGT-Ⅱ标准诊断法合计HCC非HCC阳性a+b阴性假阴性(c)真阴性(d)c+d合计60112N真阳性（56）假阳性（24）35第35页，共98页，2023年，2月20日，星期三第三节诊断试验的评价指标真实性(validity)可靠性(reliability)收益36第36页，共98页，2023年，2月20日，星期三（一）真实性（validity）又称有效度、准确性,是测量值与实际值的符合程度，即反映客观事物的正确程度。待评价的试验结果与金标准的诊断结果的符合程度。37第37页，共98页，2023年，2月20日，星期三诊断金标准试验患病未患病＋aba+b－cdc+da+cb+da+b+c+d1.

灵敏度

sensitivity（真阳性率）：Se=a/(a+c)×100%即（金标准）诊断为有患病，且被诊断试验正确判断为阳性的百分比。即患者被判断为阳性的概率反映检出患者的能力38第38页，共98页，2023年，2月20日，星期三2.特异度

specificity(真阴性率）：诊断金标准试验患病未患病＋aba+b－cdc+da+cb+da+b+c+dSp=d/(b+d)×100%即（金标准诊断为）未患病者，且被诊断试验正确判断为阴性的概率。反映鉴别非患者的能力39第39页，共98页，2023年，2月20日，星期三3.漏诊率

(假阴性率）：falsenegativerate待评金标准患病未患病＋aba+b－cdc+da+cb+da+b+c+d实际患病，被诊断试验判为阴性的百分比。反映试验漏诊病人的情况=c/(a+c)×100%=1-Se40第40页，共98页，2023年，2月20日，星期三实际未患病，而被诊断试验判为阳性的概率。反映将非患者错误诊断的可能程度。

4.误诊率

（假阳性率）：falsepositiverate待评金标准患病未患病＋aba+b－cdc+da+cb+da+b+c+d=b/(b+d)×100%=1-Sp41第41页，共98页，2023年，2月20日，星期三5.

准确度（accuracy)是指狭义的准确度，又称总符合率，粗一致性（crudeagreementrate）是观察值与标准值或真实值的符合程度。反映正确诊断患者与非患者的能力，准确度高真实性好。42第42页，共98页，2023年，2月20日，星期三准确度＝(a+d)/(a+b+c+d)×100%调整一致率＝×100%43第43页，共98页，2023年，2月20日，星期三6.尤登指数

Youden’sindex：是评价真实性的综合指标，发现真正患者与非患者的总能力。尤登指数＝灵敏度＋特异度－1

范围０～１，越接近1，诊断试验的真实性越好。44第44页，共98页，2023年，2月20日，星期三7.似然比

likelihoodratio,

LR

:

诊断试验的结果在患者中出现的概率与非患者中出现概率之比。

阳性似然比（+LV）=真阳性率/假阳性率

=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]=Se/

阴性似然比（-LV)

=假阴性率/真阴性率

=[c/(a+c)]/[d/(b+d)]=β/Sp待评金标准患病未患病＋aba+b－cdc+da+cb+dN45第45页，共98页，2023年，2月20日，星期三预测值

predictivevalue,PV：

阳性预测值（+PV）：阳性试验结果中实际患者的百分率，即诊断试验阳性者患病的概率。阴性预测值（-PV）：阴性试验结果中实际未患病者的百分率，即诊断试验阴性者未患病的概率。

待评金标准患病未患病＋aba+b－cdc+da+cb+dN计算公式：

+PV=a/(a+b)计算公式：-PV=d/（c+d）46第46页，共98页，2023年，2月20日，星期三灵敏度Se=a/（a+c）特异度Sp=d/（b+d）假阴性率β=c/（a+c）假阳性率α=b/（b+d）

a+cb+da+b+c+dabdc阳性阴性患病非患病真实性的评价指标+PV=a/(a+b)+LR=(a/(a+c))/(b/(b+d))-PV=d/(c+d)-LR=(c/(a+c))/(d/(b+d))一致率=（a+d)/(a+b+c+d)尤登指数（YI）=Se+Sp-1=1--

真阳性假阳性

a+b

假阴性真阴性c+d47第47页，共98页，2023年，2月20日，星期三例题：210例心肌梗死患者和810例非心肌梗死患者血清肌酸激酶（CK试验），结果如下表：CK试验心肌梗死合计有无阳性16580245阴性45730775合计2108101020请计算灵敏度、特异度、一致率、约登指数、阳性预告值、阴性预告值、阳性似然比、阴性似然比48第48页，共98页，2023年，2月20日，星期三CK心肌梗死合计有无阳性16580245阴性45730775合计2108101020Se=165/210=78.6%Sp=730/810=90.1%一致率=(165+730)/1020=87.7%+PV=165/245=67.3%-PV=730/775=94.2%+LR=(165/210)/(80/810)=8.1-LR=(45/210)/(730/810)=0.3YI=Se+Sp-1=0.786+0.901-1=0.687

49第49页，共98页，2023年，2月20日，星期三选择截断点的方法1.统计学方法正态分布法均数±标准差仅适于正态分布资料百分位数法第5或第95百分位数正态、偏态资料都可50第50页，共98页，2023年，2月20日，星期三51第51页，共98页，2023年，2月20日，星期三频数测量值第5百分位数频数测量值第95百分位数血红蛋白白细胞计数52第52页，共98页，2023年，2月20日，星期三2.绘制ROC曲线(受试者工作特征曲线)(Receiveroperatorcharacteristiccurve)

方法:真阳性率(灵敏度)为纵坐标假阳性率（1-特异度）为横坐标绘制光滑曲线，选择曲线转弯处，距左上角最近那一点为截断点。优点:可表示灵敏度和特异度之间的关系两种指标都考虑到。53第53页，共98页，2023年，2月20日，星期三餐后2小时血糖mg/100ml）灵敏度（％）特异度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.054第54页，共98页，2023年，2月20日，星期三横轴表示假阳性率(1-特异度)纵轴表示真阳性率(灵敏度)点代表筛检试验的特定阳性标准值相对应的灵敏度和特异度对子55第55页，共98页，2023年，2月20日，星期三3.两组分布交叉对应之点56第56页，共98页，2023年，2月20日，星期三4.尤登指数最大值对应点CK试验不同截断点诊断心肌梗死的评价指标截断点灵敏度(%)特异度(%)尤登指数

320371000.3728042990.4124050980.4820058980.5616067980.6512080940.74809388

0.814099680.67110000.0057第57页，共98页，2023年，2月20日，星期三最终截断点的确定，还是要考虑如下因素：筛检或诊断试验的目的试验的方法疾病的特点收益58第58页，共98页，2023年，2月20日，星期三真实性指标间的关系灵敏度与特异度的关系

理想的诊断试验是灵敏度和特异度都高的方法，灵敏度或特异度可以通过调整截断点来提高，但二者不能同时提高，提高其中一个，另一个必然降低。诊断标准定于E点，灵敏度差，特异度好。诊断标准定于C点，灵敏度好，特异度差。59第59页，共98页，2023年，2月20日，星期三临床工作中如何权衡Se和Sp问题一般地说，以筛检、初诊和排除诊断为目的，或漏诊会造成严重后果的疾病，应采取Se高的方法；反之，以确诊为目的，或误诊会导致病人严重负担，甚至因采取一些不恰当的诊治措施，有可能造成严重并发病或毒副作用者，则采取Sp高的检测方法。60第60页，共98页，2023年，2月20日，星期三预告值与患病率、灵敏度和特异度的关系特异度(%)灵敏度（％）50607080909599502.02.42.83.23.53.73.9602.53.03.43.94.44.64.8703.33.94.55.25.86.16.3804.85.86.77.68.48.89.2909.210.912.514.015.516.216.89517.019.722.224.626.927.928.89950.555.058.862.064.766.066.9患病率为2%时,不同灵敏度、特异度的阳性预告值(%)当患病率固定不变时，特异度的改变对阳性预告值的影响较灵敏度改变引起的影响要大。特异度愈高，阳性预告值愈高。61第61页，共98页，2023年，2月20日，星期三患病率（%）预告值（%）预告值与患病率的关系当灵敏度和特异度固定不变时，人群患病率越低，试验的阳性预告值愈低，阴性预告值愈高；反之，患病率越高，阳性预告值愈高，阴性预告值愈低。__+PV

-PV62第62页，共98页，2023年，2月20日，星期三前列腺酸性磷酸酶对前列腺癌的阳性预告值

患病率(1/10万)阳性预告值(%)一般人群350.4男性75岁以上5005.6临床可疑的前列腺结节93.05000063第63页，共98页，2023年，2月20日，星期三

二者都显示试验的检验效能，反映检验结果的正确率，但：预告值表示较客观、但不稳定，易受患病率的影响；似然比虽然不直观，但比较稳定，不受患病率的影响，可用于不同试验的比较。预告值与似然比的关系64第64页，共98页，2023年，2月20日，星期三（二）可靠性（reliability）又称可重复性，表示在试验条件完全相同的情况下，进行重复操作获得相同结果的稳定程度。65第65页，共98页，2023年，2月20日，星期三影响可靠性的因素

（1）试验所用试剂、仪器和试验条件变异；（2）观察者变异；（3）调查对象的生物学变异

应对被观察者的不同时机、不同试验条件、不同观察者之间的一致性进行评价66第66页，共98页，2023年，2月20日，星期三可靠性评价指标1.计量资料标准差变异系数67第67页，共98页，2023年，2月20日，星期三2.计数资料（1）观察符合率两名观察者对同一事物的观察或同一观察者对同一事物两次观察的结果一致的百分率。（2）卡帕值（Kappavalue）是评价观察符合程度的常用指标，是实际符合率与最大可能符合率之比。68第68页，共98页，2023年，2月20日，星期三

完全不符合

观察符合率：78％

完全符合

除外机遇后单独机遇预期符合率=51%

实际符合率=27%

除外机遇后最大可能符合率49％

27%Kappa==0.5549%69第69页，共98页，2023年，2月20日，星期三Po-Pc除外机遇的实际符合率K==1-Pc除外机遇的最大可能符合率

a+d式中Po（观察符合率）=N

E(a)+E(d)Pc（机遇符合率）=N

70第70页，共98页，2023年，2月20日，星期三

n1m1n2m2E(a)=;E(d)=NN2（ad-bc)=(a+b)(b+d)+(a+c)(c+d)71第71页，共98页，2023年，2月20日，星期三两名眼科医生对100张眼底图的诊断结果B医师A医师合计轻或无视网膜病中或重度视网膜病轻或无视网膜病46(a)10(b)56(R1)中或重度视网膜病12(c)32(d)44(R2)合计58(C1)42(C2)100(N)

46+32观察符合率==78％

10072第72页，共98页，2023年，2月20日，星期三Kappa值的意义（1977标准）0.81～1.0很好符合0.61～0.80高度符合0.41～0.60中度符合0.21～0.40一般符合73第73页，共98页，2023年，2月20日，星期三Fleiss(1981)三级划分0.75~1.00很好符合0.40~0.74一般符合0.01~0.39缺乏符合74第74页，共98页，2023年，2月20日，星期三A真实和可靠B真实但不可靠C不真实，但可靠D既不真实，也不可靠真实性与可靠性的关系－不是必定相关的75第75页，共98页，2023年，2月20日，星期三预测值生物学效果评价检出新病例的数量检出新病例的预后高危人群的疾病防治效果社会和经济效益评价成本效果、成本效益、成本效用分析（三）收益76第76页，共98页，2023年，2月20日，星期三预测值

predictivevalue,PV：

阳性预测值（+PV）：阳性试验结果中实际患者的百分率，即诊断试验阳性者患病的概率。阴性预测值（-PV）：阴性试验结果中实际未患病者的百分率，即诊断试验阴性者未患病的概率。

待评金标准患病未患病＋aba+b－cdc+da+cb+dN计算公式：

+PV=a/(a+b)计算公式：-PV=d/（c+d）77第77页，共98页，2023年，2月20日，星期三不同患病率情况下，预告值的计算方法1.简单四格表法：假定N=1000，按已知患病率、灵敏度和特异度可推出表内各数，计算之。2.公式法

P×Se

阳性预告值=P×Se+(1-Spe)×(1-P)Spe×(1-P)

阴性预告值=Spe(1P)+(1-Se)×P

式中P-患病率，P=(a+c)/(a+b+c+d)78第78页，共98页，2023年，2月20日，星期三验后概率验后概率=(验前概率×LR)/[1+验前概率×（LR-1）]79第79页，共98页，2023年，2月20日，星期三案例某患病者因急腹痛8小时入院，据其特点有50%可能为急性阑尾炎，近一步检查发现马氏点压痛、反跳痛，已知该检查的阳性似然比为4，求该患者的验后概率？80第80页，共98页，2023年，2月20日，星期三验后概率=(验前概率×LR)/[1+验前概率×（LR-1）]验后概率=(0.5×4)/[1+0.5×（4-1）]=80%81第81页，共98页，2023年，2月20日，星期三Example:Mammographyscreeningofunselectedwomen

DiseasestatusCancerNocancerTotalPositive1329851,117Negative4762,29562,342Total17963,28063,459

Prevalence=0.3%(179/63,459)Se=73.7%Sp=98.4%PV+=11.8%PV–=99.9%Source:ShapiroSetal.,PeriodicScreeningforBreastCancer82第82页，共98页，2023年，2月20日，星期三四、联合试验采用多个筛检试验检测一种疾病，以提高灵敏度或特异度，满足提高筛检试验真实性的需要联合试验的方式系列试验平行试验83第83页，共98页，2023年，2月20日，星期三系列试验：串联只有全部试验皆为阳性，才认为是阳性（有病）若一项为阴性，则认为是阴性，后续试验终止。提高了特异性；但降低了灵敏度和增大了漏诊。12384第84页，共98页，2023年，2月20日，星期三

2）平行试验：并联只要有一个试验为阳性，就判定为阳性（有病）全部试验阴性，才判定为阴性。提高了灵敏度，但特异度下降和增大了误诊。12385第85页，共98页，2023年，2月20日，星期三对同一种病的两种或两种以上诊断方法进行比较时，可将各试验的ROC曲线绘制在同一坐标中，以直观地鉴别优劣。亦可计算ROC曲线下的面积进行比较，哪一试验的ROC曲线下的面积最大，则哪一试验的诊断价值最佳。86第86页，共98页，2023年，2月20