特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择PPT演示课件

特发性肺纤维化(IPF)

药物治疗选择

1目录IPF疾病简介01IPF指南推荐02IPF药物治疗选择032ILD/DPLD概念间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）：也称为弥漫性实质性肺病（Diffuseparenchymallungdisease，DPLD），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonias，IIPs）：即目前病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病。3

3

已知病因或相关因素：结缔组织病职业因素药物副作用特发性间质性肺炎肉芽肿性：肉状瘤病过敏性肺泡炎感染其他类型，例如：淋巴管平滑肌增多症组织细胞增生症XILD特发性肺纤维化急性间质性肺炎隐源性机化性肺炎呼吸性细支气管炎伴ILD脱屑性间质性肺炎非特异性间质性肺炎特发性淋巴细胞性间质性肺炎主要的不能分类的罕见的特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症慢性纤维性吸烟相关急性和亚急性间质性肺部疾病（ILD）4IPF的概念需要与ILD和IIP进行区分间质性肺疾病(ILD)是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称特发性间质性肺炎(IIP)是一种病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病IPFIIP分为主要的IIP、罕见的IIP和未分类的IIPIPF是主要的IIP中最为重要的一种类型5间质性肺病(ILD)-ILD--

包含200多种疾病

特发性间质性肺炎(IIPs)1,2特发性肺纤维化(IPF)特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)呼吸性细支气管炎-伴间质性肺病（RB-ILD）脱屑性间质性肺炎（DIP）隐原性机化性肺炎（COP）急性间质性肺炎（AIP）

过敏性肺泡炎(HP)自身免疫ILDs（AI-ILD）类风湿性关节炎ILD(RA-ILD)干燥综合征ILD系统性红斑狼疮（SLE）ILD多发性肌炎和皮肌炎（PM/DM）ILD混合性结缔组织病（MCTD）ILD系统性硬化症（SSc）

ILD(SSc-ILD)其他结缔组织病（CTD）ILDs结节病其他ILDsILD特发性淋巴性间质性肺炎（iLIP）特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症未分类的IIPs具有自身免疫特征的特发性肺炎(IPAF)*淋巴管肌瘤病(LAM)朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)药物相关ILD其他暴露性

ILDs血管炎和肉芽肿性

ILDs其他罕见ILDs6IPF的定义

“IPF是一种呈特定形式的原因不明的、慢性、进行性、纤维化性成人间质性肺炎”1ATS/ERS/JRS/ALAT2015年特发性肺纤维化声明：诊断和管理询证指南72016最新版急性加重定义及诊断标准急性加重1324既往或当前诊断为IPF(与2007版标准一致)多为1个月内出现急性恶化或进展的呼吸困难，无论是否不明原因诊断标准定义急性、呼吸系统症状明显恶化，伴新出现的广泛肺泡异常HRCT表现为UIP型的基础上，出现新的两肺磨玻璃影和(或)实变影恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多解释8发病机制:损伤后伤口的异常愈合AEC损伤和激活生长因子分泌；多种炎症反应、信号通路和修复通路激活EBM/AEC凋亡破坏成纤维细胞迁移和增殖成纤维细胞病灶形成（聚集体）；凋亡抵抗成纤维细胞向肌成纤维细胞转化；上皮间充质化ECM积聚（瘢痕形成）纤维化9急性/慢性因素共同促进IPF急性加重发生肺泡腔小间隙毛细血管腔发展为IPF巨噬细胞遗传倾向环境暴露行为因素细胞凋亡潜在驱动因子中性粒细胞透明膜水肿急性加重遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构慢性因素，如潜在的上皮细胞功能障碍、纤维母细胞累积及激活等促进纤维化形成急性加重主要有急性事件(感染、微量误吸及机械牵张)诱导，促进广泛的肺损伤(表现为早期透明膜形成、间质水肿)10特发性肺纤维化(IPF)的流行情况1.一项系统综述，纳入1990-2011年间的15项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区IPF的患病率及发病率2.一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据(1:3.4)进行二次分析，共调查约260多万人，评估台湾IPF的发病情况患病率(人/每100000人)11流行病学特征：患者在IPF诊断后的平均存活时间约为2-3年1,2

初诊出现症状IPF患者存活率的Kaplan-Meier图（n=238）3月存活率日本IPF生存率研究4

(中位生存时间：35个月)美国IPF前瞻性研究3

(中位生存时间：2.9年)对238例IPF患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存活时间为2.9年。12流行病学特征：死亡率高于很多癌症，5年生存率<30%

子宫癌甲状腺癌皮肤癌前列腺癌胰腺癌淋巴瘤肺癌白血病肾癌结肠癌乳腺癌膀胱癌13IPF的疾病特征胸部HRCT肺功能组织病理学是诊断IPF的必要手段当胸部HRCT显示病变呈胸膜下、基底部分布，但只有网格改变，没有蜂窝影时，为可能UIP型；否则为非UIP型*主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或I型呼吸衰竭IPF的特征性组织病理学改变时UIP，其主要病变为纤维化，病变的程度及分布不均一；对于HRCT呈不典型UIP改变，诊断不清楚，没有手术禁忌证的患者需考虑外科肺活检HRCT：高分辨电子计算机断层扫描；*UIP：普通型间质性肺炎，是病理学的诊断术语，是IPF的特征性组织病理学改变；2011年IPF指南中，依据HRCT的表现特征可分为典型UIP、可能UIP和不符合UIP。若出现典型UIP特征，不需要外科肺活检可做出确定的UIP诊断14IPF/UIP临床特点发病隐袭、年龄多大于50岁，男性，吸烟者为多典型症状：进行性加重的活动后呼吸困难和刺激性干咳典型体征：双肺velcro罗音、杵状指、发绀典型影像学改变：两肺弥漫性网状影和蜂窝肺，沿着胸膜和膈肌分布、肺容积缩小典型的肺功能改变：限制性通气障碍和弥散功能障碍典型的血气变化：低氧血症、低二氧化碳血症15

15IPF的自然病程及结局个体差异较大，难以预测IPF患者的自然病程呈现异质性，患者可表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定部分患者病情进展较为迅速，经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡急性加重疾病开始出现症状确诊死亡疾病进展亚临床期诊断前诊断后时间年ABC12345616普通型间质性肺炎(UIP)特征是IPF患者的特征，可能的UIP患者需要通过肺手术活检确诊1现实生活中，许多患者无法接受肺活检，这类患者代表了临床上很大一部分患者亚型2IPF具有异质性，与其他ILD/DLD鉴别诊断重要有的患者病情长期稳定，有的患者进展迅速，可能短期内发展为呼吸衰竭3不同的疾病进展情况导致预测困难，也造成疾病治疗和管理的复杂3临床上IPF患者可能包括未确诊IPF的UIP患者1IPF患者疾病进展情况各不相同17IPF患者可能有合并症，并影响疾病进程肺气肿合并肺气肿会使患者基线肺容量偏高，DLco和FEV1/FVC偏低，从而影响对

疾病严重程度和进展的评估1合并肺气肿的患者，HRCT结果纤维化程度偏低，FVC偏低，氧需求量增加2胃食管反流合并胃食管反流可能影响IPF的自然史和病理特征1冠状动脉疾病合并冠状动脉疾病的IPF患者死亡率增高1肺动脉高压合并肺动脉高压的IPF死亡率更高318目录IPF疾病简介01IPF指南推荐02IPF药物治疗选择0319美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会特发性肺纤维化诊治国际循证指南（2015）202015版ATS/ERS/JRS/ALAT指南维持不变的IPF治疗推荐212015版ATS/ERS/JRS/ALAT指南更新的治疗推荐22Warfarin华法林Ambrisentan安贝生坦NAC+Aza+PredN-乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+强的松Imatinib伊马替尼Antacids抗酸药Nintedanib尼达尼布Pirfenidone吡非尼酮Sildenafil西地那非NACN-乙酰半胱氨酸IPAHdrugs(forIPF-PH)特发性肺动脉高压药Lungtransplant肺移植Oxygen氧疗2015IPF国际指南推荐23结合最新证据及国外指南

中国共识对IPF治疗推荐进行了更新不推荐使用的药物包括：

泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗抗凝药物西地那非波生坦和马西替坦伊马替尼推荐使用的药物包括：

尼达尼布吡非尼酮抗酸药物N-乙酰半胱氨酸非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本身，包括对症治疗，合并症治疗等24目录IPF疾病简介01IPF指南推荐02IPF药物治疗选择0325不推荐使用的药物包括：

泼尼松、硫唑嘌呤泼尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸联合治疗抗凝药物西地那非波生坦和马西替坦伊马替尼特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识(2016版)ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化指南(2015版)26糖皮质激素治疗缓解率低，未改善IPF患者生存期糖皮质激素：多项研究显示糖皮质激素治疗的缓解率在10-30%左右，但没有研究证实糖皮质激素可以显著改善IPF患者生存期27细胞毒性药物导致肺功能下降细胞毒性药物：部分研究虽证实环磷酰胺或硫唑嘌呤联合糖皮质激素可延长IPF患者生存期，但存在肺功能下降风险P=0.02死亡率(%)FVC改变(%)28秋水仙碱联合糖皮质激素

无明显生存获益，并且肺功能仍持续下降秋水仙碱：2项研究显示，秋水仙素联合糖皮质激素无明显生存获益，并且肺功能仍持续下降生存率(%)与基线相比，FVC改变与基线相比，2组FVC均显著下降292004年，临床研究报道IFNγ-1b对IPF肺功能无改善PFS(天)P=0.5GIPF-001是一项双盲、多中心、安慰剂对照研究，纳入330例糖皮质激素治疗失败的IPF患者，旨在评估IFNγ-1bvs安慰剂治疗的无进展生存期(PFS)结果显示，IFNγ-1b组患者的PFS和FVC均无明显改善FVC302012年发表的145例华法林与安慰剂对照RCT研究，因为死亡率增高被提前终止。华法林和安慰剂比较死亡、住院、FVC下降>10%华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡+住院

31多中心、随机、双盲RCT研究，共119病人应用伊马替尼或安慰剂96周，超过96周随访，主要终点：疾病进展或死亡时间

结果显示：伊马替尼和安慰剂相比没有统计学差异。2010年临床研究报道伊马替尼对IPF肺功能无改善322013年安贝生坦IPF研究入组492例患者中期分析估计达到预估可能性小，提前终止实验主要终点：疾病进展时间（包括死亡、住院、肺功能下降）中期分析显示：安贝生坦组较安慰剂组更多出现疾病进展(90[27.4%]vs.28[17.2%]P=0.010;hazardratio,1.74[95%CI,1.14to2.66])332010年西地那非IPFRCT研究显示没有明显改善肺功能随机、双盲、安慰剂对照研究，分为2阶段，共180病人入组。第一个阶段，西地那非与安慰剂对照12周双盲研究；第二阶段，所有患者进行12周接受西地那非的开放标签研究。主要终点：6分钟步行距离增加20%患者比例次要终点：氧合、呼吸困难评分、生活质量评分等结果显示：主要终点没有统计学差异，次要终点显示较小但是有统计学意义差别。342007年BUILD-1研究，波生坦和安慰剂比较

在主要终点：6分钟步行距离未显示明显改善352005-2010年期间，多项研究多以失败告终2005-2010年期间，多项研究评估了华法林、波生坦、西地那非、伊马替尼等药物治疗IPF的疗效，但多以失败告终，该结果也与当前指南推荐一致362005年，IFIGENIA研究报道N-乙酰半胱氨酸延缓IPF肺功能下降趋势IFIGENIA是一项双盲、多中心、随机安慰剂对照研究，纳入182例IPF患者，在标准泼尼松+硫唑嘌呤的基础上随机接受乙酰半胱氨酸或安慰剂治疗，主要终点为12个月时肺活量(VC)改变结果显示，治疗12个月后，2组VC改变的绝对差异为0.18(P=0.02)372012年，PANTHER研究结果否定了PRED/AZA/NAC三联方案Dec2009Oct2011Jan2012安慰剂/安慰剂/NAC安慰剂安慰剂/安慰剂/安慰剂NACPRED/AZA/NACstop死亡率(11%vs1%)住院率(29%vs8%)382014年，乙酰半胱氨酸与安慰剂比较

主要终点FVC无显著改善两组死亡率相似：NAC组4.9%；安慰剂组2.5%（P=0.30）两组FVC下降相似P=0.77两组急性加重发生率相似均为2.3%（P>0.99）391960197019901980Today20002014年，PANTHER研究的发表，就结果而言：三联疗法死亡率及不良事件发生率高，在研究中期即被停止；与安慰剂组相比，单用NAC组FVC的变化与之无显著差异，两组间的死亡率和急性加重率也无显著差异；第60周时，单用NAC组，预警前精神状态、预警前ICECAP评分均优于安慰剂组，且具有统计学差异；N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC)治疗特发性肺纤维化的临床研究历程70年代，发现NAC发挥直接和间接抗氧化作用，可用于治疗肺纤维化2005年，IFIGENIA研究发表于《新英格兰杂志》：是第一个大规模安慰剂对照的国际多中心IPF临床试验；是第一个结果显示肺功能改善的试验；证实了NAC在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗IPF的有效性；同时指出NAC对于氧化应激导致的病理性改变的呼吸系统疾病，特别是慢阻肺，具有重要的意义；2015年12月，PANTHER后续基因型研究发表于《美国呼吸和重症监护医学杂志》：IPF领域，第一个应用药物基因学进行的研究；至少1/4的TT型IPF患者被证实应用现有廉价的富露施可有效治疗IPF；402015/2016年国内外指南共识

一致推荐尼达尼布/吡非尼酮用于IPF治疗推荐使用的药物包括：

尼达尼布吡非尼酮抗酸药物特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识(2016版)ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化指南(2015版)41多项研究证明，抗酸治疗与减缓FVC下降相关，这些发现支持了胃食管返流异常假说。抗酸治疗与减缓FVC下降相关4243PIPF-004

PIPF-006

合并研究A:004研究,72周自基线改变，吡非尼酮（2403mg/d)组比安慰剂组显著减少了FVC%的下降（p=0.001）。B：006研究，72周自基线改变，吡非尼酮（2403mg/d)与安慰剂组FVC%无显著差异（p=0.501）。C：合并分析，72周自基线改变，吡非尼酮组比安慰剂组显著减少了FVC%的下降（p=0.005）。吡非尼酮CAPACITYIII期临床研究主要终点：对FVC%预计值的影响43Kaplan-Meier分析A:004研究，吡非尼酮（2403mg/d）组延长无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了36%（p=0.023）；B：006研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展生存期没有差异（p=0.355）；C：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长无进展生存期达26%（p=0.025)。合并研究PIPF-004PIPF-006次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响444531.8%22.7%-235ml-428ml治疗52周后:主要终点吡非尼酮治疗组FVC较基数平均降低235ml，安慰剂组平均降低428ml。治疗组较安慰剂组FVC下降平均减少45.1%（p<0.001）吡非尼酮ASCENDIII期临床研究与安慰剂相比，延缓FVC下降45%4546吡非尼酮ASCENDIII期临床研究次要研究终点：6MWD和PFS6MWD下降大于50米以上的患者数量，吡非尼酮组较安慰剂组减少27.5%(p=0.0360).（治疗组72例，25.9%；安慰剂组99例，35.7%）死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较安慰剂组降低43%(HazardRatio[HR]=0.57;95%confidenceinterval,0.43-0.77;p=0.0001)27.5%46吡非尼酮ASCENDIII期临床研究探索性研究终点：死亡率汇总分析CAPACITY试验和ASCEND试验共1,247例IPF患者，吡非尼酮组全因死亡风险比安慰剂组降低48%(HR=0.52,p=0.0107)吡非尼酮组IPF相关死亡风险比安慰剂组降低68%(HR=0.32,p=0.006)47尼达尼布：抑制纤维化形成过程的生长因子

抑制纤维化形成过程的生长因子可延缓IPF疾病的进展1

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FGF和PDGF参与成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积2,3-PDGF参与成纤维细胞向成肌纤维细胞分化4-VEGF参与纤维化形成过程，VEGF信号传导与新生血管形成机理研究中5尼达尼布通过阻断受体胞内ATP结合位点发挥抑制信号转导的效果尼达尼布FGFPDGFVEGF增殖分化细胞外基质沉积纤维化迁移

FGF:成纤维细胞生长因子

PDGF:血小板源性生长因子VEGF:血管内皮生长因子

TKI：酪氨酸激酶抑制剂针对IPF研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制细胞内酪氨酸激酶受体，其中包括FGFR、PDGFR、VEGFR。48尼达尼布INPULSISIII期临床研究INPULSIS

主要终点：FVC的年下降率125.3mL/年(95%CI:77.7,172.8)P值＜0.000193.7mL/年(95%CI:44.8,142.7)P值=0.0002INPULSIS®-1INPULSIS®-2尼达尼布150mgbid（n=309）安慰剂组（N=204）尼达尼布150mgbid（n=329）安慰剂组（N=219）校正的FVC年下降率（SE）（mL/年）49INPULSIS：FVC的年下降率(汇总分析)

尼达尼布显著降低FVC年下降率约50%校正的FVC年下降率（mL/年）尼达尼布150mgbid(n=638)安慰剂(n=423)109.9mL/年(95%CI:75.9,144.0)P值＜0.000150%50INPULSIS：中国患者的FVC年下降率调整后的FVC年下降率(mL/年)尼达尼布150mgbid(n=638)

安慰剂(n=423)治疗集(观察病例);所显示的数据是调整率(SEM).bid,每日两次;CI,置信区间;FVC,用力肺活量中国亚组