第十五章dna损伤与修复

第十五章

DNA损伤与修复

DNADamageandRepair

主讲教师关亚群教授第一节DNA损伤（突变）DNA的损伤（突变）：DNA分子一级结构的改变称为DNA损伤(DNAdamage)或突变。从分子水平来看，突变就是DNA分子上碱基的改变一些物理、化学因子如紫外线、电离辐射和化学诱变剂均可引起DNA损伤，破坏其结构与功能。然而在一定条件下，生物机体能使这种损伤得到修复。突变的意义1.突变是进化、分化的分子基础2.突变导致基因型改变3.突变导致死亡4.突变是某些疾病的发病基础一、多种因素通过不同机制

导致DNA损伤DNA复制错误DNA自身的不稳的性机体代谢过程中产生的活性氧（一）体内因素物理因素化学因素生物因素（二）体外因素物理因素

由紫外线、电离辐射、X射线等引起的DNA损伤。其中，X射线和电离辐射常常引起DNA链的断裂，而紫外线常常引起嘧啶二聚体的形成，如TT，TC，CC等二聚体。这些嘧啶二聚体由于形成了共价键连接的环丁烷结构，因而会引起复制障碍。化学因素脱氨剂：如亚硝酸与亚硝酸盐，可加速C脱氨基生成U，A脱氨基生成I。烷基化剂：这是一类带有活性烷基的化合物，可提供甲基或其他烷基，引起碱基或磷酸基的烷基化，甚至可引起邻近碱基的交联。羟胺化合物：转换T为C，最终使A-T配对变为C-G配对。碱基类似物：如5-FU，6-MP等，可掺入到DNA分子中引起损伤或突变。染色剂：如原黄素、吖黄素等，可结合并嵌入DNA双链之间，影响复制与转录。芳香类化合物：代谢后生成环氧化物，结合到DNA分子的碱基上扭曲双螺旋，阻断复制与转录。生物因素黄曲霉素抗生素类二、DNA损伤有多种类型错配(mismatch)缺失(deletion)插入(insertion)重排(rearrangement)框移(frame-shift)

DNA分子上的碱基错配称点突变(pointmutation)。发生在同型碱基之间，即嘌呤代替另一嘌呤，或嘧啶代替另一嘧啶。

转换发生在异型碱基之间，即嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤。

颠换1.错配镰形红细胞贫血病人Hb(HbS)β亚基N-val

·

his

·

leu

·

thr

·

pro·

val

·

glu

·

·

·

·

·

·

C肽链CACGTG基因正常成人Hb(HbA)β亚基N-val

·

his

·

leu

·

thr

·

pro·

glu

·

glu

·

·

·

·

·

·

C肽链CTCGAG基因2.缺失、插入和框移缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。插入：原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入到DNA大分子中间。框移突变是指三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。

缺失或插入都可导致框移突变。谷酪蛋丝5’……GCA

GUA

CAU

GUC……丙缬组缬正常5’……GAG

UAC

AUG

UC……缺失C缺失引起框移突变3.重排DNA分子内较大片段的交换，称为重组或重排。

由基因重排引起的两种地中海贫血基因型第二节DNA损伤的修复

修复的意义:

DNA复制中的错误若保留下来，在体细胞将影响功能；在性细胞将影响后代，体内的修复系统保证了DNA复制的高度精确性。直接修复(directrepairing)切除修复(excisionrepairing)重组修复(binationrepairing)SOS修复修复的主要类型直接修复1.裂口的修复2.光复活3.烷基的转移

光复活由DNA光修复酶（photolyase）催化。该酶需要光（400700nm）才能激活，它能切除嘧啶二聚体之间的连键(C-C键)，从而修复由紫外照射而造成的损伤。光修复酶(photolyase)

UV2.切除修复参与因子:UvrA、UvrB、UvrCUvrAUvrBUvrCOHPDNA聚合酶ⅠOHPDNA连接酶ATP是细胞内最重要和有效的修复机制，主要由DNA-polⅠ和连接酶完成。包括切－补－切－封四个步骤。E.coli的切除修复机制NER缺陷与癌症和遗传疾病

核苷酸切除修复（nucleotideexcisionrepair,NER）缺陷与癌症的发生有关，如着色性皮肤病是由于体内NER系统缺陷,引起皮肤细胞对日光或紫外线特别敏感，其所形成的T-T二聚体就是因缺乏能切除T-T二聚体的特异性核酸内切酶所致，以致在后续的复制中造成遗传信息改变，最终出现皮肤癌。NER缺陷与癌症和遗传疾病

一些常染色体退行性疾病患者对太阳光极其敏感。还有的患者在婴儿时期皮肤明显地改变，如干燥、进行性的雀斑和角质化（一种皮肤肿瘤）并伴有眼损伤如角膜溃烂、晶体混浊和神经退行性症等，进而发展为致死的皮肤癌，其发病率是正常人的200倍。科凯尼氏综合症（cockaynesyndromeCS）也是一种遗传疾病，与NER基因缺损有关，因此，CS患者对紫外照射高度敏感，表现出与皮肤癌同样的发病率。3．重组修复(binationrepairing)：这是DNA的复制过程中所采用的一种有差错的修复方式。4.SOS修复

DNA分子多处受到较大范围的损伤，应急诱导产生的修复作用称SOS修复。细胞能继续生存，但引起DNA较长期的广泛的突变后果：复习思考题1.何谓DNA突变？2.点突变、框移突变的后果是什么？3.DNA损伤修复最普遍的方式是什么？参考资料《生物化学》第7版主编查锡良人民卫生出版社《生物化学》影印版主编ReginaldHGarrettCharlesMGrisham