内酰胺类抗生素

内酰胺类抗生素第1页，共53页，2023年，2月20日，星期三

一、-内酰胺类抗生素的共性二、细菌的耐药性三、青霉素类抗生素四、头孢菌素类抗生素五、非典型-内酰胺类抗生素讲授内容第2页，共53页，2023年，2月20日，星期三

β-内酰胺类抗生素（-Lactamantibiotics）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素.临床最为常用的药物是：青霉素类：基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类：基本结构为7-氨基头孢烷酸。第3页，共53页，2023年，2月20日，星期三一、-内酰胺类抗生素的共性

1.化学结构相似： 头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸

青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸第4页，共53页，2023年，2月20日，星期三

2.有交叉过敏反应

完全交叉过敏

头孢菌素类

部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素半合成青霉素一、-内酰胺类抗生素的共性第5页，共53页，2023年，2月20日，星期三3.抗菌机理相同（1）

通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（繁殖期杀菌剂）（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。一、-内酰胺类抗生素的共性第6页，共53页，2023年，2月20日，星期三与药物作用有关的细菌结构第7页，共53页，2023年，2月20日，星期三根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同；可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种作用类型一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：第8页，共53页，2023年，2月20日，星期三一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：

I类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素；II类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；第9页，共53页，2023年，2月20日，星期三一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：Ⅲ类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS

部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变

PBPS结构者无效；第10页，共53页，2023年，2月20日，星期三一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：V类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；VI类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS

结构的细菌则失去抗菌作用。第11页，共53页，2023年，2月20日，星期三（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）靶位结构改变（四）胞壁外膜通透性改变（五）自溶酶缺少一、-内酰胺类抗生素的共性5.细菌产生耐药性的机制相同

第12页，共53页，2023年，2月20日，星期三（一）产生水解酶

最常见的机制金葡菌、大肠杆菌青霉素酶青霉素铜绿假单胞

菌-内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合

牵制机制广谱青霉素-内酰胺酶2~3代头孢菌素

形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合头孢菌素+结合第13页，共53页，2023年，2月20日，星期三（三）靶位结构改变

PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌PBP2

高度耐药

PBP的量：增加低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变

-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药（五）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药突变第14页，共53页，2023年，2月20日，星期三

二、青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需.天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G

性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；

半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。

第15页，共53页，2023年，2月20日，星期三

青霉素的开发

1922年英国弗莱明（A.Fleming）观察到人体鼻腔分泌物中含有溶解微生物的物质—溶菌酶1928年弗莱明发现金葡菌培养皿被青霉菌的孢子“污染”后，邻近霉菌细菌丛边为透明、溶解(细菌杀死)20世纪40年代初钱恩（英）及弗洛里（澳）分离、提纯、浓缩获得青霉素，获得其抗菌谱、毒性、药理实验资料。批量生产，用于临床及新药实验。1944年青霉素用于北美、欧洲战场上的伤员和患严重感染的百姓1945年弗莱明、钱恩和弗洛里由此获诺贝尔医学及生理学奖4第16页，共53页，2023年，2月20日，星期三弗莱明和其著名的培养皿第17页，共53页，2023年，2月20日，星期三二十世纪抗菌药物的发展1928年青霉素40年代链霉素、氯霉素、多粘菌素50年代土霉素、金霉素、四环素60年代庆大霉素、紫苏霉素、妥布霉素、氨基糖苷类、大环内酯类70年代半合成青霉素问世、头孢菌素迅速发展80年代第三代头孢菌素、新型内酰胺类、喹诺酮类迅速发展90年代第四代头孢菌素、新型内酰胺类(头孢烯类、碳青霉烯类)、喹诺酮类新品种迅速发展7第18页，共53页，2023年，2月20日，星期三（一）天然青霉素

青霉素G（PenicillinG）第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱第19页，共53页，2023年，2月20日，星期三青霉素的抗菌特点对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱；对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；对哺乳动物毒性小第20页，共53页，2023年，2月20日，星期三【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。第21页，共53页，2023年，2月20日，星期三

【抗菌作用】

青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+杆菌：白喉、破伤风、产气夹膜杆菌、炭疽杆菌3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等5、放线菌

对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定五球、四杆、三螺、一放第22页，共53页，2023年，2月20日，星期三[临床应用]

对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。1.链球菌感染咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与SM或GM合用。2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用。3.螺旋体引起的感染钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗。4.G+杆菌引起的感染破伤风、白喉、炭疽病，青霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。5.肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳炎等6.放线菌第23页，共53页，2023年，2月20日，星期三【不良反应】

1.过敏反应主要不良反应

表现：

药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等

第24页，共53页，2023年，2月20日，星期三第25页，共53页，2023年，2月20日，星期三过敏性休克

临床症状:

主要表现为烦躁不安、恐惧、衰弱、头晕、皮肤充血、多汗、血压下降、昏迷、抽搐,伴随急性肺水肿的支气管痉挛和喉部血管神经性水肿给药途径:

所有给药途径均可引起过敏性休克,如注射、皮试等60第26页，共53页，2023年，2月20日，星期三防治措施（1）询问过敏史；（2）皮试；

（3）专用注射器，药物新鲜配制；

（4）避免饥饿时注射或局部用药；

（5）作好抢救准备——首选肾上腺素第27页，共53页，2023年，2月20日，星期三皮试注意事项：1.

第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；4.

皮试阳性者禁用青霉素第28页，共53页，2023年，2月20日，星期三赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象

表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等

机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素

预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等第29页，共53页，2023年，2月20日，星期三二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素第30页，共53页，2023年，2月20日，星期三（一）半合成青霉素1.耐酸青霉素类——苯氧青霉素类

青霉素V（penicillinV）

非奈西林（phenethicillin）

特点：

耐酸不耐酶

可口服

抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染第31页，共53页，2023年，2月20日，星期三

（一）半合成青霉素

2.耐酶青霉素类——

异唑类青霉素双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）

氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）

特点：

耐酸耐酶

可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障

双氯西林作用最强，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染第32页，共53页，2023年，2月20日，星期三（一）半合成青霉素

3.广谱青霉素类

氨苄西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等特点:

耐酸——可口服，

不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；

对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

第33页，共53页，2023年，2月20日，星期三（一）半合成青霉素4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林等.

特点：

不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；

对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；

对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染

第34页，共53页，2023年，2月20日，星期三（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）

替莫西林（temocillin）

特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染第35页，共53页，2023年，2月20日，星期三小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶第36页，共53页，2023年，2月20日，星期三四、头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环.与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定3、过敏反应发生率低第37页，共53页，2023年，2月20日，星期三常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin

头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole

头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone

头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime

头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis等第38页，共53页，2023年，2月20日，星期三（一）体内过程1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障3.排泄：主要经肾脏排泄

注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄第39页，共53页，2023年，2月20日，星期三（二）抗菌作用

抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对

G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对

G+菌作用弱

作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成

阻碍细胞壁合成

杀菌药（-）第40页，共53页，2023年，2月20日，星期三（三）临床应用

第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药

第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染

第41页，共53页，2023年，2月20日，星期三（四）不良反应1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代多见

注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等第42页，共53页，2023年，2月20日，星期三（五）各代头孢菌素的特点

第一代头孢菌素

1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强2~4代头孢菌素对G-菌作用弱对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性2~4代头孢4.不良反应：有肾毒性第43页，共53页，2023年，2月20日，星期三

第二代头孢菌素

1.抗菌谱

G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；

G-菌：比第一代强；

铜绿假单胞菌：无效

厌氧菌：部分药物有效2.对多种_内酰胺酶稳定3.肾毒性较第一代降低第44页，共53页，2023年，2月20日，星期三第三代头孢菌素1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；

t1/2延长

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：强于第一代和第二代

铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用对多种_内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性第45页，共53页，2023年，2月20日，星期三

第四代头孢菌素1.对革兰阴性菌作用较强2.对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定3.无肾脏毒性第46页，共53页，2023年，2月20日，星期三各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性

G+G-第一代

强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-

铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强

更稳定同上无毒

大第47页，共53页，2023年，2月20日，星期三五、非典型-内酰胺