肿瘤相关的免疫抑制细胞

肿瘤相关的免疫抑制细胞演示文稿现在是1页\一共有78页\编辑于星期日优选肿瘤相关的免疫抑制细胞现在是2页\一共有78页\编辑于星期日主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）现在是3页\一共有78页\编辑于星期日1.癌基因/抑癌基因学说2.细胞周期/细胞凋亡学说3.端粒和端粒酶学说4.肿瘤干细胞学说5.肿瘤相关的免疫学理论

肿瘤发生相关机制

现在是4页\一共有78页\编辑于星期日

机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。

——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）现在是5页\一共有78页\编辑于星期日肿瘤发生的阶段（从监视→逃逸）(1)肿瘤清除阶段天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。(2)肿瘤平衡阶段

在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。(3)肿瘤逃逸阶段逃逸的肿瘤细胞无控制生长。现在是6页\一共有78页\编辑于星期日

肿瘤本身具有不稳定性和异质性→逃逸；肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营养供给和免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存活。肿瘤微环境有利于TAM、MDSC、Treg和iDC等免疫抑制性细胞产生→逃逸。（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）

自然选择→肿瘤逃逸现在是7页\一共有78页\编辑于星期日AnnualReviewsCancerImmunoediting现在是8页\一共有78页\编辑于星期日现在是9页\一共有78页\编辑于星期日AnnualReviewsTumorEscapeMechamism现在是10页\一共有78页\编辑于星期日主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）现在是11页\一共有78页\编辑于星期日树突状细胞的来源和分类GM-CSFTNF-aIL-4pDC

mDC

mDC

现在是12页\一共有78页\编辑于星期日DC的分类及命名根据DC来源分类*髓样DC（myeloidDC,mDC）*浆细胞样DC(plasmacytoidDC,pDC)根据DC成熟状态分类：成熟DC和未成熟DC（iDC）根据DC功能状态分类

*耐受性DC：表达IDO的DC、高表达ILT4的DC；*调节性DC：可诱导高表达IL-10的Tr1细胞

（二者均为浆细胞样iDC）根据DC分布部位分类*淋巴组织中DC：括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC*非淋巴组织中DC：朗格汉斯细胞和间质DC*循环DC：外周血DC和隐蔽细胞现在是13页\一共有78页\编辑于星期日MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移现在是14页\一共有78页\编辑于星期日DendriticCellMaturation

MHCII↑B7-1/B7-2↑现在是15页\一共有78页\编辑于星期日组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺激分子(B7-1/B7-2)-高表达MHC和黏附分子-抗原递呈能力强现在是16页\一共有78页\编辑于星期日

DC的生物学功能*强的吞饮作用*受体介导的内吞(FcR/CR/

甘露糖受体）*吞噬作用*表面捕获(FDC)(FcR和C3bR)抗原提呈免疫调节*

激活初始T细胞，启动免疫应答；*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞；*利用未成熟DC诱导免疫耐受。现在是17页\一共有78页\编辑于星期日DCDC现在是18页\一共有78页\编辑于星期日现在是19页\一共有78页\编辑于星期日T细胞活化增殖现在是20页\一共有78页\编辑于星期日影响DC分化成熟的因素微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成熟的重要因子；2.刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟。3.DC所处未环境中的抑制性免疫细胞和细胞因子等。现在是21页\一共有78页\编辑于星期日肿瘤微环境诱导iDC→免疫抑制现在是22页\一共有78页\编辑于星期日Tumor-inducedDCsdysfunctiongeneratesineffectiveimmuneresponses现在是23页\一共有78页\编辑于星期日PlasmacytoidDC(pDC)

×7000×3000

×3000现在是24页\一共有78页\编辑于星期日pDC的发展史1958年,最初发现时被称为浆细胞样T细胞；直到1997年由华人科学家刘永均发现这类细胞经IL-3和CD40L活化后获得DC形态；1999年被命名为浆细胞样DC。一旦活化，主要通过快速释放大量Ⅰ型干扰素来参与抗病毒感染，故又称为干扰素产生细胞（IPC）。在连接固有免疫和适应性中起重要作用。现在是25页\一共有78页\编辑于星期日pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11b-MHC-IIlow

，CD8α和TLR7,TLR9.human:CD4+CD45RA+IL-3Rα(CD123)+CD11c-,TLR7,TLR9.pDC特异性表面标记有BDCA-2(于成熟时消失),BDCA-4可用于pDC的分离。现在是26页\一共有78页\编辑于星期日ComparativefeaturesofpDCandmDCs现在是27页\一共有78页\编辑于星期日

pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用

未成熟pDC诱导特异性CD4+T细胞的失能

CD40L刺激成熟的pDC诱导CD8+Treg细胞的产生IL-3或/和CD40L联合刺激的pDC能诱导T细胞向Th2分化肿瘤组织及其引流淋巴结中的pDC可抑制T细胞

pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞病毒活化的pDC可调节NK细胞对病毒的杀伤活性pDC可诱导单核细胞向树突状细胞分化pDC的功能现在是28页\一共有78页\编辑于星期日成熟或活化的pDC的免疫激活功能12345现在是29页\一共有78页\编辑于星期日

未成熟的pDC诱导免疫耐受1234现在是30页\一共有78页\编辑于星期日pDC在肿瘤免疫中的潜在作用如果TA（tumorantigen）被iDC摄入→

→诱导免疫耐受如果TA被pDC摄入→通过TLR9内吞抗原→MyD88信号转导途径

→产生IL-12、I型IFN

→mDC成熟→启动抗肿瘤免疫尽管肿瘤局部的pDC具有免疫抑制作用，但是，结合早期的全身的化疗，→大量肿瘤细胞凋亡→TLR9-MyD88信号转导通路→启动抗肿瘤免疫现在是31页\一共有78页\编辑于星期日pDC在肿瘤免疫中的潜在作用

现在是32页\一共有78页\编辑于星期日主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）现在是33页\一共有78页\编辑于星期日肿瘤相关的巨噬细胞（TumorAssociatedMacrophage,TAM）巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。现在是34页\一共有78页\编辑于星期日

（一）Mφ表达丰富的表面分子表面受体：模式识别受体(PRR):Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等LPS/LBP复合物受体即CD14免疫球蛋白的Fc受体（FcRⅠ、FcRⅡ、FcRⅢ）补体受体（CR1、CR3）多种细胞因子、激素、神经肽的受体等表面抗原：

MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等特征标志分子

F4/80和巨噬细胞集落刺激因子受体是小鼠Mφ的表面标识现在是35页\一共有78页\编辑于星期日（二）Mφ亚群根据Mφ活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能不同将其分为两大类：1.经典活化的MΦ（classicalactivatedmacrophages，orM1）

M1由IFN-、TNF-，或PAMPs(如LPS、dsRNA)以及一些内源性的危险信号（如HSP)所诱导。2.可选择活化的MΦ

(alternativelyactivatedmacrophages,AAMsorM2）

其中M2又可细分为三群M2a（由IL-4/IL-13诱导）M2b（由免疫复合物和TLR配体诱导）M2c（由IL-10、糖皮质激素诱导）现在是36页\一共有78页\编辑于星期日巨噬细胞极化的一般概念一般认为极化Mφ是单核细胞活化后一系列功能状态两个极端。Mφ分化受各种微环境信号的诱导与调节。极化的Mφ能够进一步影响局部免疫反应,与各种因子协同作用，调节病原体微生物感染结局、肿瘤免疫、参与免疫调节和组织修复过程。现在是37页\一共有78页\编辑于星期日（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征现在是38页\一共有78页\编辑于星期日反映M1与M2细胞表型和功能的指标及意义表面分子：

M2型高表达DECIN-1、CD206、SR-A，低表达CD16/32M1型高表达CD16/32，低表达DECIN-1、CD206、SR-A酶活性：

M2型Arg-1酶活性高，iNOS活性低，反映其杀瘤能力弱

M1型iNOS活性高，Arg-1酶活性低，反映其杀瘤能力强吞噬指数：

M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱

M1型吞噬指数高，反映其吞噬功能强现在是39页\一共有78页\编辑于星期日

M1/M2与免疫平衡M1主要抵抗胞内病原体、控制急性感染，然而，M1的过渡极化会引起多种病理损伤；M2多与感染性疾病的慢性进展有关。巨噬细胞的极化与Q热病原体（伯纳特立克次体）现在是40页\一共有78页\编辑于星期日

M1/M2与免疫平衡Whipple’sdisease（惠普尔病）isassociatedwithanM2macrophageprofile现在是41页\一共有78页\编辑于星期日有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：

一群血液中巡逻的单核细胞，在李斯特菌感染的第1~2小时内，外渗入炎症组织并分化成巨噬细胞，释放促炎介质（TNF-α、IL-1β）；但到感染的后期（8小时），这些巨噬细胞终止了相应的功能，开始表达M2表型标志，如Arg-1等。(四)炎症过程中Mφ的可塑性现在是42页\一共有78页\编辑于星期日（五）肿瘤进程中巨噬细胞的可塑性现在是43页\一共有78页\编辑于星期日肿瘤组织中细胞因子参与M极化现在是44页\一共有78页\编辑于星期日TAM就是肿瘤组织中的M2现在是45页\一共有78页\编辑于星期日肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）现在是46页\一共有78页\编辑于星期日广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类Classicallyactivated,M1macrophageswithananti-tumourfunctionImmunosuppressivemacrophages:M2AngiogenicMacrophages:Tie2-expressingMo/MφInvasiveMacrophages:WhichcanhelptumorcellsinvadingtheTEMMetastaticMacrophages:Assistingtheseedingoftumorcellsatdistantsites现在是47页\一共有78页\编辑于星期日主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）现在是48页\一共有78页\编辑于星期日OriginofMyeloid-derivedsuppressorcells(MDSC)感染外伤肿瘤现在是49页\一共有78页\编辑于星期日（一）MDSC的表型特征及亚群MDSC是一群异质性的细胞群体，它包括髓系细胞前体、未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞，由于其具有免疫抑制功能，所以，也曾被称为未成熟的免疫抑制细胞.小鼠的MDSC表型为Gr-1+CD11b+

根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群

单核细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G–Ly6Chi粒细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G+Ly6Clow

人的MDSC表型为Lin-HLA-DR-CD33+CD11b+

或者CD11b+CD14-CD33+现在是50页\一共有78页\编辑于星期日MDSC形态和细胞亚群粒细胞样的MDSC→单核细胞样MDSC→现在是51页\一共有78页\编辑于星期日MDSCExpantionMDSCActivition现在是52页\一共有78页\编辑于星期日SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansion现在是53页\一共有78页\编辑于星期日SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivation现在是54页\一共有78页\编辑于星期日MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固有免疫

抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖和归巢；促进M就向促进肿瘤生长的M2转化；阻断NK细胞分泌IFN-而抑制其胞毒活性。现在是55页\一共有78页\编辑于星期日MDSCssuppressacquiredandinnateanti-tumorimmunity

现在是56页\一共有78页\编辑于星期日1.产生iNOS和Argnase消耗精氨酸，导致TCRCD3合成受阻；精氨酸的短缺导致增殖的T细胞G0-G1期阻滞；通过NO直接抑制T细胞功能。2.产生ROS和ONOO-（Peroxynitrite，过氧化亚硝酸盐）ONOO-导致TCR、CD8硝基化，抑制CD8+T细胞增殖ROS也可直接抑制T细胞增殖MDSC免疫抑制机制（1）现在是57页\一共有78页\编辑于星期日Suppressivemechanismsmediated

bydifferentsubsetsofMDSCsROS↑Peroxynitrite↑NOlowNO↑ROSlow单核细胞样的MDSC亚群粒细胞样的MDSC亚群现在是58页\一共有78页\编辑于星期日

ThemechanismsofMDSC-mediatedimmunesuppressioninperipherallymphoidorgans

ROS↑Peroxynitrite↑Arginase↑

NOlowNoResponse现在是59页\一共有78页\编辑于星期日

ThemechanismsofMDSC-mediatedimmunessuppressionatthesiteofatumour现在是60页\一共有78页\编辑于星期日MDSC免疫抑制机制（2）3.诱导Treg产生；4.促进M1细胞向M2细胞转化；5.可分化为TAM和血管内皮细胞；6.隔绝胱氨酸，阻止T细胞获得半胱氨酸；

7.影响T细胞归巢到淋巴结或肿瘤组织。现在是61页\一共有78页\编辑于星期日MDSCpreventTcellactivationbysequesteringcystine

and

limitingtheavailabilityofcysteine胱氨酸现在是62页\一共有78页\编辑于星期日MDSCsuppressantitumorimmunity

throughavarietyofdiverse

mechanisms现在是63页\一共有78页\编辑于星期日针对MDSC的靶向性治疗策略促进MDSC分化

如ATRA、VitD3诱导MDSC向DC和M

分化

抑制MDSC扩增

如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等抑制MDSC的功能Arg1和iNOS的抑制剂

如COX2抑制剂清除MDSC

如吉西他滨（gemcitabines）似乎能特异性清除MDSC

现在是64页\一共有78页\编辑于星期日TherapeuticStrategiestoTargetMDSC

现在是65页\一共有78页\编辑于星期日TherapeuticStrategiestoTargetMDSC

现在是66页\一共有78页\编辑于星期日主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）现在是67页\一共有78页\编辑于星期日CD4+CD25+

调节性T细胞（Treg）

（一）T细胞亚群及Treg概述（二）肿瘤Treg的来源（三）肿瘤Treg抑制作用的机制

（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗策略现在是68页\一共有78页\编辑于星期日（一）T细胞亚群及Treg概述现在是69页\一共有78页\编辑于星期日（一）调节性T细胞(Treg）包括CD4+Treg，CD8+Treg和CD4-CD8-TregCD4+CD25+FoxP3+Treg1)天然调节性T细胞（nTreg）

2)诱导性T细胞(iTreg)

Tr1(由IL-10诱导产生，分泌更多IL-10)Th3(