《卓越的药理学特性保证临床充分获益》

立足循证延续经典大扶康®卓越的药理学特性保证临床充分获益目录药代动力学优势

药效学优势氟康唑具有独特的分子结构及药代动力学特点氟康唑口服吸收生物利用度高，且不受进食影响氟康唑组织穿透力强，可在机体内广泛分布氟康唑主要经肾脏以原形排出，体内稳定性高AUC或剂量/MIC值可用于评估氟康唑的疗效氟康唑安全性良好，药物相互作用少，性价比高氟康唑具有独特的分子结构氟康唑分子量最小化学名氟康唑伏立康唑伊曲康唑两性霉素B及其衍生物卡泊芬净米卡芬净商品名大扶康®威凡®斯皮仁诺®科赛斯®米开民®分子量306.28349.31705.64924.091213.421270.27分子结构特点决定其药物体内分配性好1,3位双三唑基团极性小,有利于分配2位羟基：增加了水溶性，提高对真菌的选择性，对人的毒性极低2位2,4-二氟苯基增加其脂溶性亲水性亲脂性达到平衡,有利于分配分子式：C13H12F2N6O分子量：306.281：Dataonfile.2：王汝龙.

三唑类抗深部真菌药的临床药学进展.

临床药物治疗杂志2007,5(1):1-6.

氟康唑是唯一以线性动力学消除的抗真菌药物在50-400mg范围内，血浆峰浓度与AUC均与剂量成正比氟康唑是唯一以线性动力学消除的抗真菌药物，可通过增加剂量来增强其有效性1.王汝龙.

三唑类抗深部真菌药的临床药学进展.

临床药物治疗杂志2007,5(1):1-6.2.BrammerKWetal.RevInfectDis.

1990Mar-Apr;12Suppl3:S318-26.3.大扶康®美国说明书4.03.02.01.00血浆峰浓度(mg/L)00.51.01.52.02.53.0剂量(mg/kg)00.51.01.52.02.53.0剂量(mg/kg)血浆AUC(mg/h/L)140120100806040200首剂800mg氟康唑更快达到稳态血药浓度首日复合剂量(800mg)第二天即可达到稳态血药浓度(通常需要5天)首剂800mg氟康唑更快达到稳态血药浓度首日复合剂量(800mg)第二天即可达到稳态血药浓度(通常需要5天)氟康唑的作用靶点：真菌细胞膜上的14-α-固醇去甲基酶Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.氟康唑特异性抑制氟康唑通过特异性抑制真菌细胞膜上的14-α-固醇去甲基酶的活性来减少

真菌细胞膜麦角固醇的合成氟康唑口服吸收生物利用度高，且不受进食影响氟康唑口服吸收生物利用度高达95%PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净口服生物利用度%<5<5<5955096<5<5食物影响NANANANEESESNANA氟康唑口服吸收不受食物影响吸收：空腹与餐后口服血药浓度图12名健康志愿受试者口服50mg氟康唑后的血药浓度比较餐后空腹1.251.000.750.500.250102030405060708090血药浓度(mg/L)服药后时间(h)1.ElizabethSetal.ClinInfectDis.2006；43(Supplement1):S28-S39.2.BrammerKWetal.RevInfectDis.

1990Mar-Apr;12Suppl3:S318-26.ES，空腹；NA，无可用数据；NE，无影响；a，口服液氟康唑剂型灵活，给药方便氟康唑(大扶康®)口服、静脉两种剂型患者可在医院中开始静脉注射大扶康®针剂，出院后在家中继续口服大扶康®胶囊序贯疗法无需改变剂量门诊给药特别简单，且节省费用方便医师针对病人个体的情况作剂型选择患者依从性高氟康唑组织穿透力强，可在机体内广泛分布氟康唑蛋白结合率为10%，有利于向各种体液中分布PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净Cmax

ug/ml0.5-21310.10.7114.60.270.24蛋白结合率%>95>95>951099.8589799氟康唑可广泛穿透机体感染组织1×血浆水平2×血浆水平10×血浆水平正常皮肤、尿液腹腔液唾液、痰、水疱液腹水、阴道组织脑脊液眼腹膜阴道分泌物1021-2110.5-0.90.80.6-0.70.4-0.7药物在组织/体液的浓度与血浆浓度的比较水疱皮肤1.ElizabethSetal.ClinInfectDis.2006；43(Supplement1):S28-S39.2.CharlierCetal.JAntimicrobChemother.

2006

Mar;57(3):384-410.氟康唑—指南推荐用于治疗念珠菌感染一线用药氟康唑—指南推荐用于治疗念珠菌感染一线用药氟康唑—腹腔侵袭性念珠菌感染治疗一线用药氟康唑—呼吸系统念珠菌感染治疗的一线用药氟康唑—CNS隐球菌感染巩固治疗和维持治疗的首选用药氟康唑—可用于CNS念珠菌病和念珠菌眼内炎以及念珠菌尿路感染的治疗药物氟康唑—阴道念珠菌病、口咽部念珠菌病、食管念珠菌病的标准治疗药物的治疗1：中国念珠菌病诊断与治疗：专家共识.中国感染与化疗杂志.2011;11(2):81-95.2：中国隐球菌感染诊治专家共识.中国真菌学杂志.2010;5(2):65-86.

氟康唑主要经肾脏以原形排出，体内稳定性高氟康唑只有少量经过肝脏代谢PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净代谢少量肝脏UnkUnk少量肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏排泄粪便UnkUnk尿液肝脏肾脏尿液粪便半衰期50173100-153312463015氟康唑接近80%剂量的药物经肾脏以原形排出79.6%11.4%6.7%2.3原型由尿液排出粪便排出其他途径排出肝脏代谢后由尿液排出代谢/排泄：多途径代谢，少量经肝脏代谢2.3%1.ElizabethSetal.ClinInfectDis.2006；43(Supplement1):S28-S39.2.Dataonfile.a，口服液；b，100mg/d氟康唑肝毒性低，安全性好氟康唑肝毒性低，安全性好肝毒性较低药物相互作用少且较轻体内稳定性高，安全性和耐受性较好尿液浓度高，对膀胱和尿道感染疗效高，可依据肾功能进行剂量调整患者依从性好1.王汝龙.

三唑类抗深部真菌药的临床药学进展.

临床药物治疗杂志2007,5(1):1-6.2.大扶康®说明书目录

药代动力学优势药效学优势氟康唑具有独特的分子结构及药代动力学特点氟康唑口服吸收生物利用度高，且不受进食影响氟康唑组织穿透力强，可在机体内广泛分布氟康唑主要经肾脏以原形排出，体内稳定性高AUC或剂量/MIC值可用于评估氟康唑的疗效氟康唑安全性良好，药物相互作用少，性价比高AUC或剂量/MIC值可用于评估氟康唑的疗效氟康唑按照PK/PD分类介于浓度依赖和时间依赖之间抗真菌药物浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，有较好的PAE抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数T>MICAUC>MIC主要参数T>MIC，PAET1/2，AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药403020100浓度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624AUC/MICPAEMIC小时AndesDetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.介于浓度依赖和时间依赖之间注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度氟康唑剂量/MIC≥50时临床有效率可达86%以上氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果剂量/MIC有效率(%)68%86%95%98%55%020406080100<6.2550-75100-300≥40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.5氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09。氟康唑剂量24h/MIC越高，患者死亡率越低氟康唑AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低AUC24h/MIC剂量24h/MIC死亡率(%)死亡率(%)<100(n=20)100-500(n=20)>500(n=37)0-5(n=27)5-15(n=21)>15(n=29)3530252015105035302520151050PaiMP,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2007Jan;51(1):35-9.氟康唑日剂量/MIC对指导临床合理用药具有重要意义RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.针对白色念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16=800mg/天

对敏感者：如白色念珠菌、热带念珠菌等保证足够有效对剂量依赖敏感者：如光滑念珠菌，保证有效的MIC，否则易造成真菌选择性耐药，不恰当的抗菌治疗仅60%有反应抑菌环直径(mm)MIC(ug/ml)敏感(S)≥19≤8剂量依赖敏感(SDD)15-1816-32耐药(R)≤14≥64氟康唑在肾功能受损患者的剂量调整氟康唑主要以药物原形由尿液排出，单剂量给药治疗时不需调整剂量；对接受多剂量氟康唑治疗的肾功能受损患者，首剂可给予饱和剂量50-400mg。此后，应按照下表给予每日剂量：肌酐清除率(ml/min)推荐剂量百分比>50100%≤5050%定期透析患者每次透析后应用100%的推荐剂量大扶康®说明书氟康唑安全性良好氟康唑安全性良好药物毒性AmB氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净肝+++++++肾++++-----血液毒性+NRNRNR++输液反应+++---++电解质紊乱a+++NR+++NR+,轻度;++,中度;+++,重度.NR,无报道；a包括低血钾和低血镁。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.伊曲康唑受到FDA黑框警示须慎用的科室：高干科、ICU注意事项：针对老年患者及心脏功能较差患者应慎用药物肝功能检测值升高的发生率肝脏损伤发生时间预防策略氟康唑ALT/AST升高发生率为1%肝癌、肝坏死、肝癌性胆汁淤积4-34天根据肾功能调整剂量AmB少有急性肝衰竭报道肝癌、肝癌性胆汁淤积可早在4天内或药物总剂量>5g后与其他具有肝毒性的抗真菌药物如伊曲康唑合用可使哺乳动物细胞膜通透性增加，从而增加肝毒性风险L-AmBBili,ALT,AST,ALP升高发生率分别为11.1-18.1%,14.6%,12.8%和7.1-22.2%肝癌性胆汁淤积可早在10天内伏立康唑ALT,AST,ALP和Bili升高发生率分别为10.7-18.9%,11.7-20.3%,10.2-16%和4.3-19.4%肝癌性胆汁淤积、肝癌、胆汁淤积常发生于治疗第一个10天内监测CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19介导的药物相互作用伊曲康唑ALT,AST,ALP和Bili升高发生率分别为2-3%,1-2%,1-2%和4-6%肝癌性胆汁淤积胆汁淤积5天-数月卡泊芬净ALT,AST和Bili升高发生率分别为10.8-13%,10.5-10.8%和2.3%肝癌、高胆红素血症未报道氟康唑是肝毒性最低的抗真菌药物之一SongJC,DeresinskiS.CurrOpinInvestDrugs.2005Feb;6(2):170-7米卡芬净受到EMEA黑框警示氟康唑药物相互作用少氟康唑主要经肾脏代谢，药物相互作用少氟康唑伊曲康唑药物相互作用少药物相互作用强CYP3A4肾排泄CYP3A4氟康唑只有少量经过肝脏代谢PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净代谢少量肝脏UnkUnk少量肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏排泄粪便UnkUnk尿液肝脏肾脏尿液粪便半衰期50173100-153312463015a，口服液；b，100mg/d氟康唑药物相互作用少唑类抗真菌药物其他药物临床重要性氟康唑伊曲康唑●●阿米替林+●●钙通道阻滞剂++●卡马西平++●●环孢霉素+●去羟基苷+●依法韦仑++(避免使用)●H2受体阻滞剂、制酸剂、硫糖铝+●●乙内酰脲类(苯妥英、大仑丁)++●异烟肼+●洛伐他汀/辛伐他汀++●●咪达唑仑/三唑仑，口服++●●口服抗凝剂++